李芝伟　　姜继勇

[摘要] 目的 探討子宫颈锥切术后临床病理证实宫颈癌患者行根治性子宫手术前辅助化疗一次的合理性及可行性。方法 回顾性分析大连市妇幼保健院2012年5月～2017年1月间94例宫颈癌患者，其中50例行宫颈锥切术临床病理证实宫颈癌后行根治性子宫手术前给予辅助化疗一次的患者为中间化疗组，其余44例宫颈锥切术病理证实宫颈癌后再次子宫根治性手术前未行化疗的患者为未中间化疗组，比较两组手术时间、术中出血量、临床病理情况、淋巴结清扫数及术后发热等各项指标。 结果 中间化疗组与未中间化疗组比较，RHS LVSI、手术时间、二次手术间隔时间、术中出血量、术后发热及住院时间方面存在显著性差异（P<0.05）。两组在临床分期、病理类型、盆腔淋巴结清扫数等差异无统计学意义（P>0.05）。结论 宫颈锥切术后在等待行根治性子宫切除术期间化疗一次，能够阻止病灶的宫旁浸润和癌细胞扩散的发生。

[关键词] 宫颈锥切；根治性子宫切除术；淋巴脉管间隙浸润；中间化疗

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）32-0051-04

Clinical application of chemotherapy before radical hysterectomy after cervical cancer confirmed by pathology after cervical conization

LI Zhiwei JIANG Jiyong

Department of Gynecology and Obstetrics， Dalian Women and Childrens Hospital， Dalian 116021， China

[Abstract] Objective To investigate the rationality and feasibility of adjuvant chemotherapy before radical uterine surgery in the patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization. Methods A retrospective analysis was carried out for 94 cases with cervical cancer from May 2012 to January 2017 in Dalian Women and Children's Hospital. Among them， 50 patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization who were given adjuvant chemotherapy before radical uterine surgery were selected as intermediate chemotherapy group. The remaining 44 patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization who were not given chemotherapy before radical hysterectomy were selected as non-intermediate chemotherapy group. The two groups were compared in terms of operation time， intraoperative blood loss， clinical pathology， number of dissected lymph nodes， postoperative fever and other indicators. Results There were significant differences in RHS lymph-vascular space infiltration， surgery time， interval between two operations， intraoperative blood loss， postoperative fever， and length of hospital stay between the intermediate chemotherapy group and the non-intermediate chemotherapy group（P<0.05）. There were no statistically significant differences in clinical staging， pathological type， and number of dissected pelvic lymph nodes between the two groups（P>0.05）. Conclusion Chemotherapy during the waiting period of radical hysterectomy after cervical conization can prevent parametrial infiltration of lesions and cancer cell spread.

[Key words] Cervical conization； Radical hysterectomy； Lymph-vascular space infiltration； Intermediate chemotherapy

宫颈癌是女性恶性肿瘤中导致死亡的主要原因之一。2012年大约新增病例527 600例，死亡265 700例。由于宫颈癌前筛查的普及，越来越多的患者被诊断为早期宫颈癌（ⅠA-ⅡA）。宫颈病变时常需要锥形切除宫颈鳞柱交界部行临床病理检查以明确诊断，在确诊宫颈癌后，常继续行根治性子宫切除术（radical hysterectomy，RH）。

宫颈锥切标本（cervical conization specimens，CCS）病理证实为宫颈癌情况下，再次行RH的手术时机，已有相关文献报道。认为再次手术间隔时间在10 d内的术后发热并发症发生率增加，分析原因由于宫颈锥切术（cervical conization，CC）后宫旁组织继发感染所致，故建议CC后延迟4～6周行RH以降低发热发病率。在等待二次手术期间，是否会发生或由于CC而加速病灶的宫旁浸润或癌细胞扩散，目前并没有相关文献报道。本文的主要研究目的为探讨CC后病理证实宫颈癌，在实施RH前化疗一次的裨益，是否能够阻止在等待二次手术期间疾病进展出现的病灶宫旁浸润和癌细胞扩散。现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

检索大连市妇幼保健院2012年5月～2017年1月因宫颈病变行CC并术后病理诊断为宫颈癌的患者，纳入本研究的患者94例，纳入标准符合以下条件：①我院首次治疗；②行宫颈锥切术（LEEP或冷刀宫颈锥切）诊断为宫颈癌后再次行RH的患者；③CCS组织病理学诊断为宫颈癌Ⅰa2～Ⅰb1期患者；④临床和病理资料完整。肿瘤分期依据国际妇产科联盟FIGO，2009年宫颈癌的临床分期。本治疗符合大连市妇幼保健院人体试验伦理学标准，并与受试者签署临床治疗知情同意书。

94例患者中行RH治疗前化疗一次的患者（中间化疗组）50例（53.19%），RH前未行化疗的患者（未中间化疗组）44例（46.81%）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1统计资料 记录并统计纳入患者病历资料，一般资料：年龄、体重指数（BMI）、随访时间；手术情况：二次手术间隔时间、RH时间、术中出血量、切除淋巴结数、住院时间及术后发热；术后病理：病理类型、淋巴脉管间隙浸润（lymph-vascular space invasion，LVSI）状态。

1.2.2 治疗方法 患者经宫颈“三阶梯”式筛查或直接阴道镜取活组织病理检查，诊断为宫颈HSIL或宫颈癌，为明确诊断或分期行CC手术术后组织病理学诊断为宫颈癌Ⅰa2～Ⅰb1期患者，再次行RH前在等待期间部分患者采用紫杉醇+卡铂（TC方案）或紫杉醇+顺铂（TP方案）化疗一次，余下患者未经任何治疗。

1.3统计学方法

应用SPSS22.0统计软件对数据进行分析，正态分布的计量资料组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组术中及术后情况比较

中间化疗组平均手术时间（185.5±9.1）min，低于未中间化疗组的（222.8±15.2）min（P<0.05）；中间化疗组二次手术平均间隔时间（40.1±8.6）d，大于未中间化疗组（16.3±4.0）d（P<0.05）；中间化疗组术中出血量低于未中间化疗组，分别为（206.0±50.1）mL和（484.1±116.0）mL（P<0.05）。中间化疗组有2例（4.0%）术中输血，而未中间化疗组有8例（18.18%），差异有统计学意义。此外，中间化疗组住院时间均少于未中间化疗组[（8.4±1.9）d和（10.8±2.2）d]（P<0.05），术后发热情况比较差异有统计学意义，分别为6例（12.0%）和17例（38.6%）。两组盆腔淋巴结清扫数（P=0.143）差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组患者临床病理情况比较

两组病例FIGO分期、病理类型、CCS的LVSI状态差异无统计学意义。然而，两组根治性子宫切除标本（radical hysterectomy specimens，RHS）的淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阳性结果，由中间化疗组CCS的84.0%，降低到32.0%，而未中间化疗组前后无明显变化，两组的RHS淋巴脉管间隙浸润阳性结果有显著性差异（P=0.000）（表3）。

2.3术后随访

术后患者随访情况，中间化疗组随访病例46例，失访率8.0%，平均随访时间（47.8±9.5）个月；未中间化疗组随访病例40例，失访率9.1%，平均随访时间（50.7±9.9）个月。

3 讨论

患者被诊断宫颈癌后心情焦虑，常希望在确诊后立即作出明确的治疗。有相关研究认为CC后48 h内或6周后进行子宫切除术较安全，以减少由宫旁组织中的炎症反应引起的围手术期并发症的风险。一个单中心调查研究发现CC后接受RH的患者，在CC后6周内再次子宫切除手术的患者有较高的手术并发症发生率，与宫旁炎症反应有关[1，2]。本研究中，中间化疗组二次手术平均间隔时间接近6周，而未中间化疗组平均间隔时间不足4周，两组在手术时间、术中出血量及术中术后输血、住院时间及术后发热方面有显著性差异（P<0.05），有统计学意义，与文献报道的术中及住院期间并发症相一致。

既往关于CC后延迟RH的文献，没有评估其术后总体生存率，因此，不能评估延迟手术是否对疾病发生影响，最关切的就是在等待二次手术期间疾病进展出现的病灶宫旁浸润或癌细胞扩散。

宫旁浸润（parametrial invasion，PI）是宫颈癌的高危因素，提示预后不良。LVSI阳性和盆腔淋巴结转移已被确定为宫旁浸润（PI）的危险因素。其中，LVSI敏感性为80%，淋巴结转移特异性为90%。两项指标联合起来预测宫旁状态有较高价值，可帮助预测早期宫颈癌宫旁状态。Koji Matsuo等[3]发现，仅有LVSI者与其他具有多个危险因素患者比较，有着近似的总生存期（5年无病生存率，87.9% vs 85.9%～90.2%）。有单因素分析结果临床病理因素中的LVSI与宫颈癌术后复发率相关（P<0.05）[4，5]。LVSI阳性者5年无病生存率为74%，总生存率为80%；而LVSI阴性者5年无病生存率及总生存率均为93%[6]。可见LVSI在宫颈癌危險因素中的重要性。但LVSI的状态常来自子宫切除术后标本，CCS的LVSI状态能否预测子宫切除标本LVSI状态存在争议，Smith等[7]发现在无PI的患者其CCS的LVSI发生率显著低，故认为CCS 的LVSI可成为具有发展前景的PI预测因子。因此，对于CCS的LVSI阳性患者再次行RH前等待期间的适当治疗的合理性、可行性显得十分必要，我们有充分的理论依据在等待期间给予中间化疗一次。本研究均为CC后再次RH手术的病例，CCS提示LVSI阳性占比较大，中间化疗组（84.0%）、未中间化疗组（84.1%），比较两组的LVSI状态阳性及阴性值，差异无统计学意义（P=0.576）。

宫颈癌患者术后辅助全身化疗与放疗其生存率相比较，疗效相当[3，8，9]。宫颈癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）1、2或3个周期的患者，可降低手术难度，防止肿瘤细胞术中蔓延，消灭微转移肿瘤细胞，减少远处转移，从而提高患者的生存率[10-12]。一项随机、多中心对照研究NACT增加化疗周期也带来了相应的副反应。化疗敏感患者常于一个周期后就表现出临床获益，通常NACT只需1～2个周期的化疗[3，4]。NACT患者术后LVSI比率（P=0.002）和肿瘤间质浸润深度比率（P=0.001），明显低于初始手术组，表明NACT有效降低术后复发的危险因素[13，14]。Katsumata等[15]发现，关于术后辅助治疗NACT组明显少于初始手术组（58% vs 80%；P=0.015）。NACT能显著改善宫颈癌ⅠB期RH术后的总生存期[16]。NACT+RH与单纯RH比较，显著减少阳性淋巴结数目和宫旁浸润程度[17]。Rydzewska等[12]回顾性分析报道，与单独RH相比，NACT+RH有更低的淋巴结阳性率、宫旁浸润和更长的无疾病进展期，均有统计学差异，但观察到的总生存期没有统计学差异。切除标本检查发现，淋巴结转移率NACT组较未行NACT组（P=0.001）更低，表明NACT可能消除了阳性淋巴结，使其转为阴性[18]。

临床上以铂类为基础与紫杉醇联合的治疗方案，疗效确切，广泛应用于临床。一篇包括30例患者的临床研究，表明NACT+RH是可行的，以铂类为基础与紫杉醇的联合化疗其毒性是可耐受的，治疗反应率是显著的[19]。以铂类为基础的NACT安全，无严重不良反应事件发生，且获得良好的治疗反应[18]。本研究中，中间化疗方案为紫杉醇+卡铂或紫杉醇+顺铂（TC或TP）方案，中间化疗不能定义为NACT，但其所表现出的临床治疗及防止肿瘤细胞蔓延的意义与NACT相同，这是也本研究的相关理论依据。

本研究中，比较中间化疗组与未中间化疗组RHS的LVSI状态有显著性差异（P<0.001），具有统计学意义，中间化疗组LVSI状态表现出明显的由CCS的阳性状态，转变为RHS的阴性状态。因此，我们的研究证明了等待再次RH手术期间化疗一次能够阻止疾病进展出现的病灶宫旁浸润和癌细胞扩散。

综上所述，宫颈锥切术病理证实宫颈癌后实施再次根治性子宫切除的手术时机，建议在锥切术后48 h内或等待6周左右进行，以减少由于宫旁组织中的炎症反应引起的围手术期并发症的发生。如实施再次根治性子宫切除的手术时间需要延迟，则建议在等待期间化疗1次，以阻止病灶的宫旁浸润或癌细胞扩散的发生。本研究的欠缺之处在于：（1）未分析化疗一次发生不良反应对患者近期及远期的影响；（2）因病例收集时间较短，截止本文结稿时间患者术后3～5年不等，不能分析其总体生存率来进一步证明研究结论，有待日后完善。

[参考文献]

[1] Li H，Jang JY，Li H，et al. The influence of interval between conization and laparoscopic radical hysterectomy on the morbidity of patients with cervical cancer[J]. Eur J Gynaecol Oncol，2012，33（6）：601-604.

[2] Stephanie Sullivan A，Leslie Clark H，Allison Staley S，et al. Association between timing of cervical excision procedure to minimally invasive hysterectomy and surgical complications[J]. Gynecologic Oncology，2017，144（2）：294-298.

[3] Koji Matsuo，Muneaki Shimada，Harushige Yokota，et al. Effectiveness of adjuvant systemic chemotherapy for intermediate-risk stage IB cervical cancer[J]. Oncotarget，2017，8（63）： 106866-106875.

[4] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2014，64（2）：9-29.

[5] Yu Q，Lou XM，He Y. Prediction of local recurrence in cervical cancer by a Cox model comprised of lymph node status，lymph-vascular space invasion，and intratumoral Th17 cell-infiltration[J]. Med Oncol，2014，31（3）：795-801.

[6] 周瑩，姜继勇. 早期宫颈癌淋巴脉管间隙浸润与临床病理因素及预后的关系[J]. 实用妇产科杂志，2018，34（3）：203-207.

[7] Smith B，McCann GA，Phillips G，et al. Less radical surgery for early-stage cervical cancer：can conization specimens help identify patients at low risk for parametrial involvement？[J]. Gynecol Oncol，2017，144（2）：290-293.

[8] Lee KB，Lee JM，Ki KD，et al. Comparison of adjuvant chemotherapy and radiation in patients with intermediate risk factors after radical surgery in FIGO stage IB-IIA cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2008，18（10）：27-31.

[9] Yu H，Zhang L，Du X，et al. Postoperative adjuvant chemotherapy combined with intracavitary brachytherapy in early-stage cervical cancer patients with intermediate risk factors[J]. Onco Targets Ther，2016，9（3）：7331-7335.

[10] Han SS，Kim YH，Lee SH，et al. Underuse of ovarian transposition in reproductive-aged cancer patients treated by primary or adjuvant pelvic irradiation[J]. Obstet Gynaecol Res， 2011，37（8）：5-9.

[11] Yao YY，Wang Y，Wang JL，et al. Outcomes of fertility and pregnancy in patients with early-stage cervical cancer after undergoing neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Gynaecol Oncol，2016，37（1）：109-112.

[12] Rydzewska L，Tierney J，Vale CL，et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev，2012，12（12）：CD007406.

[13] Zhijun Yang，Dandan Chen，Jieqing Zhang，et al. The efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer：A randomized multicenter study[J]. Obstet Gynaecol Res，2015， 6（2）：27-32.

[14] Chen H，Liang C，Zhang L，et al. Clinical efficacy of modified preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced（stage IB2 to IIB）cervical cancer： randomized study[J]. Gynecol Oncol，2008，110（3）：8-15.

[15] Katsumata N，Yoshikawa H，Kobayashi H，et al. Phase III randomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stages IB2， IIA2， and IIB cervical cancer：a Japan Clinical Oncology Group trial[J]. Br J Cancer，2013，10（8）：57-63.

[16] 胡婷，朱濤，孙茜，等. 新辅助化疗联合手术治疗宫颈癌ⅠB期患者的生存预后：一项 Meta 分析[J]. 肿瘤，2018，38（2）：126-132.

[17] Yun-Hua Peng，Xin-Xiu Wang，Jing-Song Zhu，et al. Neo-adjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery alone for cervical cancer：Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Obstet Gynaecol Res，2016，42（2）：128-135.

[18] Eriko Takatori，Tadahiro Shoji，Anna Takada，et al. A retrospective study of neoadjuvant chemotherapy plus radical hysterectomy versus radical hysterectomy alone in patients with stage IIcervical squamous cell carcinoma presenting as a bulky mass[J]. Onco Targets and Therapy，2016，9（13）：5651-5657.

[19] Lorusso D，Ramondino S，Mancini M，et al. Phase II trial on cisplatin-adriamycin-paclitaxel combination as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical adenocarcinoma[J]. Gynecol Cancer，2014，9（24）：729-734.

（收稿日期：2018-08-09）