朱红霞 蔡 军 庄文旭

精神分裂症被认为是一种存在广泛的大脑结构和功能损伤的精神疾病，常常表现出多样化的临床症状。认知辨距不良（Cognitive Dysmetria）假说认为，连接皮质、丘脑和小脑的神经回路（皮质-小脑-丘脑-皮质环路，或CCTCC）的异常可能导致认知的控制和协调以及情感方面的异常，这可能是精神分裂症患者复杂症状的根本的精神病理学原因［1，2］。假说强调了小脑在精神分裂症多样化的症状尤其是认知功能损害症状中的作用。假说提出后，大量研究开始关注精神分裂症小脑结构和功能的改变以及这些改变与临床症状的关系。下文将对近年来国内外关于精神分裂症小脑的结构异常、功能异常以及临床应用三个方面的研究进行综述。

1 精神分裂症小脑结构异常

精神分裂症中小脑结构的异常主要包括小脑容量的改变和灰质、白质的改变。

1.1 小脑容量的改变 研究发现，精神分裂症患者存在明显的小脑萎缩。Keller A等［3］采用磁共振成像（MRI）技术，每两年1次对50例8～24岁的儿童期发作的精神分裂症患者和匹配的健康对照进行了小脑容量的测量，结果显示，与健康对照相反，精神分裂症患者在青春期时表现出小脑容量逐渐减少，且小脑和大脑容量减少有相关性，表明儿童期发作的精神分裂症在青春期存在小脑容量的进行性损伤。Bottmer C等［4］利用MRI分别在入院时、治疗1周后和出院前1周测量了37例首发精神分裂症患者的小脑，发现所有患者小脑双侧半球均小于健康对照，且患者的小脑容量与不同疾病状态不存在相关，也就是说，精神分裂症小脑容量的减少与疾病本身的状态无关。这些研究表明，小脑容量的改变是精神分裂症的特征性改变，但这些研究没有探讨精神分裂症小脑具体结构的改变。Thomann PA等［5］没有将蚓部与半球区分开来，而是将小脑分为前叶、上后叶、下后叶和髓质，测量了30例首发精神分裂症患者的小脑容量，发现患者的小脑双侧髓质萎缩明显。Ichimiya T等［6］在2001年曾对20例未使用过抗精神病药物的精神分裂症患者的小脑容量进行测量，发现与健康对照相比，患者小脑蚓部的容量明显减小，且蚓部容量的减小与简明精神病评定量表（BPRS）中抑郁分量表和偏执分量表的得分相关。但两组大脑容量、左右小脑半球、左右小脑灰质和白质比较差异无统计学意义。因此，研究者认为，以往研究者观察到的小脑萎缩是由蚓部萎缩引起的。此外，在Picard H等［7］的对临床、认知和功能影像方面相关文献的综述中，指出蚓部的萎缩是被发现最多的，蚓部的病变很可能是导致小脑功能障碍的原因。因此，精神分裂症小脑容量的改变可能主要表现为小脑蚓部的萎缩。

1.2 小脑灰质、白质的改变 研究发现，精神分裂症患者小脑灰质、白质的容量和密度存在异常。Okugawa G等［8］采用磁共振扩散张量成像技术（DTI）技术观察25例精神分裂症患者和21名健康对照的小脑，发现与健康对照相比，精神分裂症患者左右中小脑脚的各向异性分数（fractional Anisotropy，FA）降低，表明患者小脑白质完整性受损。李焕焕等［9］应用DTI和基于体素的形态分析法（VBM）对14例精神分裂症患者和14名健康对照的小脑中脚和上脚白质纤维情况以及小脑的灰白质密度进行研究，发现患者组左侧小脑上脚的FA值较健康对照组降低，小脑局部脑区的灰质密度发生了显著改变，差异区域主要位于小脑前叶，但研究未发现小脑的白质密度有显著改变。Hirjak D等［10］测量了小脑具体结构的改变，结果显示精神分裂症患者双侧小脑容量均小于对照组，表现为左小叶V和右小叶VIIA内的小脑灰质容量减少以及左侧髓质中白质容量减少。

以上研究证明了精神分裂症小脑灰质、白质存在异常，但这些异常和疾病的哪些特征有关呢？Job DE等［11］对有家庭遗传性的精神分裂症高危人群进行研究，发现与未发展为精神分裂症者相比，最终发展为精神分裂症者左侧颞叶和右侧小脑的灰质密度在确诊前的2～3年已有下降，表明在精神分裂症的高危人群中存在小脑的广泛灰质改变。Whitford TJ等［12］研究了31例首发精神分裂症患者和30名健康对照者，发现左侧前额叶的腹侧皮质、左侧颞顶叶皮质、右侧小脑皮质和右侧额顶叶皮质4个区域的灰质容积均有下降，且与现实歪曲综合征得分有相关性，表明小脑灰质容积的异常可能是与事实歪曲症状相关的脑异常活动的结构基础，且在精神分裂症的发病早期就已出现。Kyriakopoulos M等［13］对年龄在13～19岁的19例早发精神分裂症患者和20名健康对照的大脑进行了FA值的测量，结果显示患者和左侧小脑中叶中白质的FA值低于对照组，因此研究者认为双侧顶叶皮质和小脑中叶白质的异常可能会促成精神症状的产生。这些研究证明了小脑灰质、白质的异常可能是精神分裂症的早期病理改变，与疾病的发生和发展存在一定的关系。

此外，还有研究发现，精神分裂症小脑结构的异常与认知缺损相关。Kuhn S等［14］对29例精神分裂症患者和45名健康对照的小脑进行VBM分析，发现相对于健康对照组，精神分裂症患者左侧小脑Crus I、Crus II区域灰质容量减少，且这种减少与在认知测验中表现的思维障碍相关。Wang J等［15］利用工作记忆任务（workingmemory task）将34例首发精神分裂症患者分为有认知缺陷和无认知缺陷两个亚组，对小脑灰质进行了VBM分析，发现与没有认知缺陷的患者和健康对照组相比，认知缺陷患者的小脑蚓部和扁桃体的灰质密度降低。

可以看到，精神分裂症小脑结构存在异常，这种异常在小脑的左右半球均有发现，但主要集中在几个区域，如小叶Ⅶ和蚓部区域等。其中，小脑灰质、白质的改变在精神分裂症发病早期甚至未发病时就已存在，可能是精神分裂症的早期病理改变。此外，小脑灰质的异常与精神分裂症认知缺陷存在一定的关系。

2 精神分裂症小脑功能异常

大量研究显示，精神分裂症小脑神经网络的功能存在异常。神经网络的功能通常用功能连接的概念进行处理，功能连接通过两个（或更多）不同的脑区之间神经信号的时间共变性得到体现［16］。

Andreasen NC等［1］采用正电子发射断层扫描技术（PET）研究精神分裂症患者和健康对照在回忆复杂的叙事材料时大脑网络的激活情况，发现正常人的前额-丘脑-小脑回路（CCTCC）被激活，而精神分裂症患者表现出功能障碍。因此，研究者提出精神分裂症患者可能是由于CCTCC异常而患有“认知辨距不良”。这一假设被越来越多的神经科学研究所证实。Honey GD等［17］利用fMRI测量在连续任务测验（Continuous Performance Task，CPT）中健康对照和两组不同临床表现（兼有阳性、阴性症状和以阳性症状为主要表现）的精神分裂症患者的大脑功能连接差异，结果显示，不同临床表现的精神分裂症患者内侧额上回和前扣带回以及小脑之间的任务相关的连接均存在损伤。这表明，小脑与皮质连接的异常在不同症状精神分裂症患者中普遍存在。Liu H等［18］利用静息态的功能磁共振成像（rs-fMRI）和DTI技术研究了精神分裂症小脑功能连接和解剖连接。结果显示，与健康对照相比，精神分裂症患者双侧小脑与左侧颞中回、双侧中央扣带回、右侧中央小叶、右侧丘脑的功能连接减少，且小脑中脚和小脑上脚的完整性受损。吴远大等［19］的研究重复了上述结果。这表明，精神分裂症小脑与丘脑、皮质的连接存在异常，这种异常与结构异常存在密切关系，精神分裂症小脑功能的异常可能是导致CCTCC异常的原因。

精神分裂症小脑功能的异常还体现在默认网络（Default Mode Network，DMN）和其他神经网络上。默认网络被认为在精神分裂症病理生理学机制中有重要作用，默认网络包含的脑区有内侧前额叶皮层、外侧和内侧顶叶区域、外侧颞区、前扣带回皮层，后扣带皮层，楔前叶和小脑。有研究利用rs-fMRI观察精神分裂症的默认网络发现，在默认网络中，小脑的功能连接存在异常改变。Wang L等［20］对精神分裂症患者的默认网络进行感兴趣区分析（ROI）发现，与健康对照相比，精神分裂症患者的小脑与丘脑和包括额中回、前扣带回和辅助运动区域在内的多个额区的功能连接减少。除默认网络外，部分小脑参与的其他神经网络在精神分裂症患者中同样存在异常。Collin G等［21］使用独立成份分析（ICA）的方法对62例精神分裂症及67名精神分裂症的兄弟姐妹进行小脑功能连接的分析，发现精神分裂症患者表现出小脑与几个左侧脑区（包括海马，丘脑，中央扣带回，额下回的三角部分，辅助运动区和舌上回）之间的功能连接受损，且精神分裂症患者的兄弟姐妹的小脑功能连接与患者表现出若干相似性，表明精神分裂症患者的小脑功能连接异常可能与家族遗传因素有关。Chen YL等［22］结合ICA和ROI两种方法，分析了36例精神分裂症患者和36名健康对照的小脑功能连接情况。研究首先在小脑中找出了6个已知的神经网络的感兴趣区，这些神经网络包括凸显网络、背侧默认网络、腹侧默认网络、左侧前额叶网络、右侧前额叶网络以及运动网络。随后分析所有网络的功能连接。结果显示，不同神经网络中功能连接异常情况不同，其中小脑-丘脑功能连接的减弱最为明显，而显示小脑-丘脑连接异常的网络都与认知功能有关。但皮层-小脑的功能连接在不同神经网络中既有增强也有减弱。

可以看到，小脑在许多神经网络中扮演着重要作用，小脑功能的异常会导致与之相关的网络连接的异常。其中，大部分研究结果都发现了小脑与额叶和丘脑的连接异常，这在一定程度上支持了“认知辨距不良”假说。

3 临床应用

有关精神分裂症小脑结构和功能异常的研究给临床治疗带来了启发，近期的一些研究发现，通过物理刺激可以改变小脑的功能连接。D’Mello AM等［23］分别在32名健康被试接受小脑的经颅直流电刺激（tDCS）右后外侧小脑前后，测量句子完成任务（sentence completion task）下和静息态下的脑影像，结果显示，相对于假性tDCS，真刺激组在语义预测期间小脑右部Crus I和Crus II区域的激活增加，静息态下小脑与阅读和语言网络中枢之间的功能连接增强。Halko MA等［24］对9名健康被试的小脑外侧和蚓部皮质进行间歇性θ短阵快速脉冲模式（iTBS）模式的重复经颅磁刺激（rTMS），发现改变人类外侧小脑的皮质兴奋性可以影响大脑默认网络的功能连接，改变小脑蚓部的皮质兴奋性可以影响背侧注意网络的功能连接。因此，研究者认为TMS可以作为干预手段，针对小脑来改变大脑神经网络，达到治疗精神障碍患者的目的。

目前，在精神分裂症的治疗中，已经开展了针对小脑的 rTMS的临床治疗研究。Demirtas-Tatlidede A等［25］采用iTBS模式的rTMS对8例难治性精神分裂症患者的小脑蚓部进行干预，发现患者的阴性症状和抑郁情绪得到了明显改善。Garg S等［26］对47例精神分裂症患者的小脑蚓部采取θ范围的rTMS模式的干预，结果发现，真刺激组患者的阴性症状和情感症状得到改善，且这种改善在2周后的随访中仍有体现。可以看到，针对小脑的rTMS刺激能够在一定程度上改善药物治疗疗效不佳的阴性症状和情感症状，这为临床上将小脑作为新的rTMS干预位点提供了一定的依据。但目前这方面的研究仍较少，尤其是对于临床推广运用来说仍缺乏足够的证据。

4 总结与展望

近年来，小脑在精神分裂症中的作用越来越为人们所关注。研究发现，精神分裂症小脑结构和功能的异常是精神分裂症大脑损伤的重要部分，主要表现有：小脑总容量的改变，尤其是小脑蚓部的萎缩。小脑灰质密度的下降、白质完整性的破坏。CCTCC的功能异常，默认网络以及其他小脑相关的神经网络功能的异常。有研究认为，基于改变神经网络的TMS干预可以针对小脑达到治疗的目的。但目前针对小脑的治疗方式对于临床应用来说仍缺乏充足、有效的研究证据。在今后的研究中，对于精神分裂症的特定症状如阴性症状、情感症状和认知功能损害等，这些症状与小脑结构和功能异常的关系有待深入探讨。此外，利用TMS干预精神分裂症小脑的临床研究有待进一步开展。