沈颖甜， 朱海东， 陈 荔， 仲斌演， 滕皋军

胆管细胞癌（cholangiocellular carcinoma，CCC）是仅次于肝细胞肝癌（HCC）的肝脏第二大常见恶性肿瘤，可发生于胆道任意一点［1］。根据解剖位置，主要分为肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、 肝 门 部 胆 管 细 胞 癌（perihilar cholangiocellular carcinoma，pCCC）、 末梢胆管细胞癌 （distal cholangiocellular carcinoma，dCCC）。ICC指发生在包括二级胆管在内的末梢侧原发性CCC，也称作周围型ICC，发病率占原发性肝癌5%～10%。ICC发病诱因仍无明确定论，已确定的危险因素包括：①年龄——约超过半数患者确诊时年龄＞65岁［2-3］；②慢性胆结石——尤其在亚洲地区多见，超过10%患者由肝内胆管结石发展而来；③胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、胆管囊肿和Caroli病；④肝吸虫病。此外，大量病理学研究结果提示胆管炎症、胆汁淤积及肝脏硬化均倾向于恶性生长，尤其是同时伴发胆结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）、胆道先天畸形、寄生虫感染等。

2003年，日本肝癌研究组（LCSGJ）根据肿瘤生长特点，将ICC分为团块型、导管浸润型、腔内生长型［4］，其中团块型最常见，约占 60%［5］。2010 年，美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）将ICC 分为团块型、导管浸润型、混合型［6］。

1 诊断

ICC患者中较偶然作出诊断者占20%～25%，常见于慢性乙肝病毒（HBV）或寄生虫感染患者。临床上以团块型ICC较为常见（＞90%）［7-8］。ICC缺乏特异性，诊断较困难，故目前尚无诊断金标准。ICC患者有症状时多已处于晚期，临床表现因肿瘤分期、肿瘤位置、生长方式不同而多变。对于高度怀疑ICC患者，需要综合其临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查等指标作出诊断［2］。

1.1 症状和体征

ICC临床表现为非特异性，患者在疾病早期通常无症状，影像检查时偶尔发现病灶［9］；疾病晚期可能会出现体重减轻、腹部不适、黄疸、肝肿大或腹部明显肿块。ICC患者通常很少发生胆道梗阻，肿瘤相关发热也很少发生，晚期患者中常见盗汗症状。

1.2 实验室检查

ICC患者碱性磷酸酶水平通常较高，血清胆红素处于正常水平或轻度升高。高水平γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）和 5-核苷酸酶，可作为肝脏胆管受损的支持性诊断指标。肿瘤标记物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）19-9、甲胎蛋白（AFP）应在所有疑似ICC患者中筛查。尽管缺乏特异性，但多种肿瘤标记物水平增高有助于鉴别（区分）肝内其它恶性肿瘤，如AFP在HCC中可作为诊断指标。血清CA19-9水平＞100 U/mL（正常值＜40 U/mL）对CCC伴发PSC患者的灵敏度为75%、特异度为85%，对未伴发PSC患者的灵敏度为53%。同时，CEA结合CA19-9指标诊断CCC的灵敏度可达86%。一些研究发现CCC病灶手术不可切除时，患者CA19-9水平显著升高。

1.3 影像学表现

由于ICC患者临床表现及实验室检查缺乏特异性，影像学检查成为首选。CT扫描可方便地检测出肝内肿瘤，明确胆管受累情况并检测出肝萎缩情况。多层螺旋CT（MDCT）有助于鉴别导致肝内胆管狭窄的良性和恶性肿瘤、肿瘤分期和可切除性。CT扫描均表现为等低密度影，密度不均，中央部密度较周围低，与正常肝组织间界限不清；部分病灶区周围肝内胆管扩张，部分可见肝叶萎缩或肝包膜回缩征；部分病灶伴有肝内胆管结石，或伴有腹膜淋巴结转移。CT动态增强扫描显示ICC病灶动脉期周边呈不规则斑片样环形强化，延迟期进一步向中心强化。MR检查ICC病灶时T1呈低信号，T2呈高信号［10］，钆剂增强后肿瘤呈小叶分隔型、弱强化、靶形团块影。MR成像主要表现为分叶状或规则形、包膜的软组织肿块，边界多清楚；T1加权成像上呈不均匀低信号，少数可见斑点状、片状高信号影，可能与肿瘤内出血或内含胆汁、黏液成分有关［11］；T2加权成像呈不规则状，混杂高或稍高信号，部分中心可见局灶性星芒状、条状或片状信号，具有一定特征性，病灶内多有囊变、坏死区，当病灶内出现坏死或黏液变时呈明显高信号。

ICC通常以恶性团块样出现在无肝硬化肝脏中。增强CT和MR可用于鉴别ICC和HCC［12］。ICC典型影像学表现为低密度肝脏损害，伴有远端胆管扩张；小部分患者中可见肿瘤自身纤维化所致肝脏包膜收缩。ICC多为乏血供型，多期增强扫描显示病灶不均匀强化，但强化程度较正常肝实质明显减低，呈相对低密度或低信号。动态增强影像学典型表现为动脉期边缘轻中度强化，门静脉期及延迟期病灶实性成分信号渐进性增强，病灶似有缩小趋势，呈“慢进慢出”渐进性强化特点。这种强化特点是ICC重要征象，具有诊断意义［13］。约81%ICC患者动脉期和静脉期对比增强图像，尤其是延迟期图像可用于观察ICC特点；HCC影像学鉴别特点为“快进快出”表现［14］。MRI相对CT更易发现ICC卫星灶，但CT更能体现血管增强。有学者强调病灶＜2 cm ICC患者与HCC患者均缺乏增强表现，故ICC诊断不能绝对依靠影像学表现［12］。近期研究表明弥散加权成像（DWI）更易基于细胞密度和结构区分组织，其弥散受限程度可作为ICC术前评估预后的标记物之一［15］。

ICC转移至淋巴结、肺、胸腹膜较常见。CT和MRI通常对转移瘤有较高的诊断价值。正电子发射断层成像（PET）-CT在术前可检测出远处转移，有重要意义［16］。多普勒彩色超声可用于术前评估总的血管浸润和门静脉侵犯等，与CT比较有较高灵敏度和特异度。MR胰胆管造影（MRCP）可更好地观察到经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）可能未充分观察到的病变附近胆管受累范围，其精确度达71%～96%。CT、MR结合影像后处理技术对ICC诊断和治疗，更具价值。

2 分期

ICC传统上作为原发性肝癌类型之一，与HCC之间存在重要的流行病学、病因学和生物学差异［17］。2011年前，尚无一种明确的国际公认的ICC分期系统［18］。目前ICC常用分型和分期系统为AJCC/UICC发布的原发灶-淋巴结-远处转移（TNM）分期系统（2011年第7版），该系统根据ICC肿瘤枚数、血管浸润、直接浸润邻近结缔组织、淋巴转移等提出特定分期。相对于第6版分期，第7版TNM分期中肿瘤大小不再是预后因素，原发灶分类依据病变数量、血管侵袭、肝内转移及相邻结构侵袭情况——T1型为肿瘤无血管侵犯，T2型为多种肿瘤及与任何类型血管（如微血管或主要血管）侵袭相关肿瘤，T3型为肿瘤直接侵入相邻结构，T4型肿瘤为导管浸润；淋巴结分类中N1型为有肺门、十二指肠和胰周淋巴结转移区域淋巴结；转移分类中M1型为存在远处转移［18］。目前ICC指南采用第7版AJCC/UICC分期系统，用于治疗决策。美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库回顾性分析显示，第6版AJCC/UICC分期系统为ICC评估列出了单独的病理TNM（pTNM）分类。

3 治疗

3.1 手术治疗

目前唯一可能治愈ICC的方法为手术切除。与其它肝内恶性肿瘤相比，ICC可切除率和治愈率较低，总治愈率为30%。有效切除病灶后，患者5年生存率达20%～40%，治愈率为10%～20%。手术切除后高复发率约为50%。有研究表明，584例ICC患者手术切除术后总治愈率仅9.7%（95%CI：6.1%～13.4%），这些患者25.8%为单发病灶、分化良好小结节（直径≤5 cm），且无血管/神经等侵犯、淋巴结转移等［19］。手术切除前门静脉栓塞（PVE）对肝功能有限患者是安全的［20］，旨在使正常肝组织得到代偿，病灶切除后有较完整的肝功能。

腹腔镜技术被推荐用于不必要开腹手术患者及开腹手术前排除小的腹膜种植转移。有研究发现约有36%不能手术切除ICC患者腹膜及肝内转移时，可选择腹腔镜技术。有学者建议对有典型特征（瘤畸形、多病灶结节、血清CA19-9水平较高）的ICC患者，可采用腹腔镜技术进行诊断性治疗［21］。

不推荐ICC患者通过肝移植延长存活率。有研究报道ICC病灶不均匀且较小患者经肝移植治疗后，存活率明显低于肝移植后ICC伴肝硬化患者［22-23］。近期一项回顾性研究显示，29例≤2 cm单一ICC肿瘤伴肝硬化患者中8例肝移植后5年生存率为75%，但该研究样本量较小，仍需进一步研究确认。

3.2 局部治疗

大部分ICC患者确诊时已处于晚期，无法手术切除［24］。ICC一般不易向全身转移，但腹部转移，尤其是腹膜转移较常见。ICC时常直接侵犯门静脉，导致门静脉压增高，可侵犯邻近肝组织及沿胆管浸润，并侵犯邻近淋巴结。对于ICC不可切除患者，可选择基于肝动脉的治疗，如肝动脉灌注（HAI）、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、载药微球（DEB）-TACE、钇-90（90Y）栓塞等。多项研究表明，TACE作为不可切除HCC局部治疗方法，术后患者中位生存期为9～30 个月，平均生存期为 3～6 个月［25］。Park 等［26］研究显示，66例ICC患者TACE治疗后总生存期（OS）与接受最佳支持治疗对照组相比显著增加（12.2个月对3.3个月），差异有显著统计学意义，其中完全缓解（CR）0 例，部分缓解（PR）15 例（23%），病情稳定（SD）44 例（66%），疾病进展（PD）7 例（11%）。 Wu等［27］报道对肝切除后 ICC 患者辅助TACE治疗，结果表明有助于改善患者远期生存率，尤其是有预后较差因素患者可从辅助TACE中获益。Puhalla等［28］报道辅助TACE术后晚期ICC患者生存期显著延长，与全身化疗相比，TACE可通过增加局部药物浓度杀死癌细胞，减少全身不良反应。目前放射性物质如131I标记碘油或90Y或类似药剂已应用于ICC治疗，这些经动脉注射的放射性物质输送至富血管肿瘤区域并发射低穿透性、高能量辐射，受治患者存活率与TACE及全身化疗患者相似［29］。

此外，射频消融（RFA）和微波消融（MWA）也可选择用于控制ICC局部病灶，延缓生存期［28］。当手术切除ICC处于禁忌证（晚期肝硬化或临床明显门静脉高压）且肿块长径＜3 cm［29-30］，可考虑采用RFA局部疗法，尽管其生存结果与HCC相比差异不显著［31］。术后肝脏相关并发症，如肝脓肿或胆管狭窄很少见。有研究表明，CT导引下中晚期ICC患者经TACE行RFA/MWA可更好地标记肿瘤范围及大小，提高肿瘤完全消融率，减少肿瘤残余，具有一定安全性，并可控制病情进展、延长患者生存期［32-33］。

125I粒子治疗肿瘤机制是利用释出的γ射线破坏肿瘤细胞DNA双链，使细胞失去增殖能力。125I粒子植入瘤体内使之得到有效射线量，而周围邻近正常组织接受量仅为肿瘤接受量的50%以下，且粒子释放射线缓慢，正常组织所受剂量只能造成亚致死损伤或潜伏致死损伤，并在短时间内进行修复。因此125I粒子在有效杀伤肿瘤细胞的同时，对周围正常组织无明显损伤作用。肿瘤组织间植入125I粒子所产生的能量虽不大，但能持续地对肿瘤细胞起作用，不断杀伤肿瘤干细胞［34］。由于ICC瘤体多为乏血供，对既往TACE术后疗效不理想患者，可考虑行放射性125I植入进一步治疗。

3.3 化疗

根据晚期胆道癌患者文献报道，顺铂、吉西他滨联合化疗成为ICC化疗推荐标准［35-36］。但由于治疗ICC患者数据有限，目前尚不建议将该方案视为美沙酮治疗标准。该方案通常导致转氨酶短时升高，但肝衰竭罕见。较高剂量顺铂可诱导转氨酶瞬时增加，以及脂肪变性和胆汁淤积症，但通常为可逆的［37］。

3.4 放疗

外放疗（EBRT）已在ICC治疗中显示出抗肿瘤作用，作为姑息性治疗方案，可能有助于缓解疼痛［29］。由于＞40 Gy全肝剂量常与严重不良反应，如危及生命的放射线所致肝脏疾病相关联，EBRT仅限用于小的局部肿瘤患者［38］。

4 预后

第7版TNM分期提示，ICC导管内侵入与晚期局部侵袭相比预后较差。导管内浸润ICC被认为比其它生长类型更具侵袭性。传统认为，ICC肿瘤大小是预后相关最重要因素之一，因为不良预后通常与大肿瘤相关。

影响ICC预后的因素［39］：①患者有PSC病史；②较高水平CA19-9；②肿瘤有向导管周围浸润趋势；④存在肝静脉浸润。此外，肿瘤不可切除性（组织学推断）、淋巴结转移和神经侵犯是ICC预后不利因素。Kajiyama等首先提出促纤维性结缔组织病理学在ICC患者预后因素中扮演重要角色：与非硬癌型ICC相比，广泛淋巴结浸润、神经浸润及有较高肿瘤增殖活性的硬癌型ICC患者预后非常差。

5 结语

ICC是肝脏第二大原发性恶性肿瘤，症状缺乏特异性，诊断较困难，目前尚无绝对诊断标准。早期症状不明显，多数患者症状出现时已处于肿瘤晚期。临床表现取决于肿瘤分期、肿瘤位置及肿瘤生长方式。因此，对于高度怀疑ICC患者，诊断需要综合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查等指标。手术切除可作为治愈金标准，但有较高复发率，TACE、RFA、MWA等辅助治疗可作为姑息性治疗方案。目前ICC主要挑战是：①发病机制目前尚未完全阐明；②肿瘤标志物灵敏度和特异度有待进一步提高；③如何改进诊断技术，改善术前分期，以确定患者可从手术切除获益；④治疗方法选择及其预后评估；⑤影响治疗预后研究；⑥预防策略提出。对以上问题不断认识和技术进步，有助于有效地缓解ICC患者症状，提高生存期，改善生活质量。

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