游路宽，胡 毅

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockades，ICBs)是免疫疗法中最前沿的技术之一，其对免疫应答的调控不受肿瘤组织学或肿瘤特异性抗原的影响。目前，应用最广泛的ICBs当属靶向细胞毒性T淋巴相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、细胞程序死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)和细胞程序死亡蛋白-配体1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)的单克隆抗体[1-2]，如纳武单抗、帕姆单抗、伊匹单抗和阿特珠单抗等。因此，深入研究肿瘤的免疫逃逸机制并找出关键靶点，准确有效地区分出能从治疗中获益的患者，为其制订有效的治疗方案，能够实现更为精准的个体化免疫治疗。本综述对目前临床正在使用或有极大应用潜能的ICBs疗效预测生物标记物进行概述。

1 细胞程序死亡蛋白-配体1

肿瘤组织的PD-L1表达状态评估是目前临床使用ICBs的主要依据之一。这一发现源于一项评估纳武单抗在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌和结直肠癌中安全性的Ⅰ期临床试验[3]。42例患者肿瘤组织的PD-L1表达大于5%定义为表达阳性，发现17例PD-L1表达阴性患者对纳武单抗无应答，而25例PD-L1表达阳性的患者中9例出现客观应答(objective response，OR)。2016年11月10日《新英格兰》杂志刊登了默沙东公司一项名为KEYNOTE-024的Ⅲ期临床试验最新进展：帕姆单抗用于PD-L1表达大于50%的NSCLC患者的一线治疗，无进展生存时间(progress free surviva，PFS)和客观应答率(objective response rate，ORR)分别为10.3个月和44.8%，显著高于化疗组的6.0个月和27.8%[4]。然而在2017年6月22日《新英格兰》杂志上，百时美施贵宝公司发表名为CheckMate-026Ⅲ期临床试验结果：在PD-L1表达＞5%的晚期初治或复发性NSCLC患者的一线治疗中，纳武单抗相对于以铂类为基础的化疗并未带来更长的PFS(4.2个月vs 5.9个月)和OS(14.4个月vs 13.2个月)[5]。……