刘志强，柳 静

1 HH信号通路的组成和活化机制

在哺乳动物中，HH信号通路的核心元件是包括3个配体 sonic hedgehog（SHH）、desert hedgehog（DHH）和Indian hedgehog（IHH）、1个12次跨膜的膜受体Patched1（PTCH1）、1个像G蛋白耦联受体的7次跨膜蛋白smoothened（SMO）和3个转录因子glioma-associated oncogene homolog 1（GLI1）、glioma-associated oncogene homolog 2（GLI2）和 glioma-associated oncogene homolog 3（GLI3）[1]。

纤毛是细胞膜上的突出结构，由微管支撑，HH信号通路的主要元件皆与它密切相关。它为这些信号通路中的分子提供了特定的区域，对其分布和功能极其关键。纤毛可能还有其他的作用，其中信号通路各分子的浓度可以调控对信号的反应，而纤毛细胞器本身也具有特殊的固有调节。例如，最近有研究表明，纤毛中有一个脂质膜成分对纤毛的功能和HH信号通路十分重要[2]。

当没有HH配体时，PTCH1定位在纤毛上，对纤毛上积累的SMO起抑制作用，这是哺乳动物激活信号通路不可避免的一步。PTCH1在纤毛上发挥着关键的作用，一个强有力的证据就是PTCH1可以抑制SMO的活性，其对SMO的抑制作用是通过纤毛上PTCH胞内不同长度截短的尾巴调整其强度[3]。当与HH配体结合时，PTCH1离开纤毛，从而解除了对SMO的抑制作用，允许SMO易位到纤毛中。对于纤毛上PTCH1的离开和SMO的进入之间的关系以及信号通路的激活至今仍是一个谜。在进入纤毛之前，SMO与Discs Large Homolog 5（DLG5）在基底部结合，这一步对随后信号通路的激活十分重要[4]。在纤毛中，SMO与Ellis-van Creveld syndrome protein（EVC）和EVC2形成复合体传导HH信号[5]。SMO的激活触发胞内的信号级联传导，从而促进了转录因子GLI在纤毛的转运及加工处理，调控其转录活性[6]。

哺乳动物的3个GLI蛋白含有共同的DNA结合结构域，包括5个串联的C2H2锌指结构和一个C端激活结构域，只有GLI2和GLI3包含N端阻遏物结构域[7]。……