刘妍，徐东平

我国有9300万慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，慢性HBV感染可引起慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。当前，核苷(酸)类似物(NAs)是临床最常用的抗HBV药物，通过直接靶向抑制HBV多聚酶/反转录酶(RT)活性发挥抗病毒作用，但因其对肝细胞中HBV复制的原始模板cccDNA没有直接抑制作用，需要长期用药[1-2]。由于HBV复制过程中HBV的高复制率和HBV RT缺乏校对功能，决定了HBV的高变异特性[3-4]，在长期应用NAs后可使对药物压力适应性强的变异病毒获得选择性扩增，从而产生病毒耐药，导致治疗失败，已成为临床棘手的问题。

同时，由于HBV基因组RT区/表面抗原(HBsAg)S区基因高度重叠，NAs引起的耐药变异会同时造成S区基因变异，产生的截短或非截短型HBsAg可能与肝癌的发生密切相关[5]；另一方面，发生在HBsAg主要亲水区(MHR)的免疫逃逸相关变异(包括新增N-糖基化变异)常见于HBsAg阴性、HBV DNA阳性的隐匿性HBV感染患者以及HBsAg/HBsAb双阳性的HBV感染患者，也均有进展为肝细胞癌的风险[6]。本文将重点针对真实临床实践中恩替卡韦耐药变异的特点和挽救治疗策略、HBsAg截短或非截短型rtA181T/sW172变异以及HBsAg MHR区免疫逃逸相关变异的临床检出和体外表型特点进行综述。

1 我国恩替卡韦耐药HBV的发生特点与挽救治疗策略

1.1 NAs简介及耐药变异类型 抗HBV核苷类药物包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)和恩替卡韦(entecavir，ETV)，核苷酸类药物包括阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。NAs耐药的产生和耐药率的高低除了与HBV的变异特性有关外，还涉及病毒(耐药基因屏障、突变对病毒适应力的影响)，药物(抗病毒效力)和患者(治疗依从性、体内的药效动力学)等多种因素[7-8]。……