刘　伟，李瑞琴，黄　玮

(河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450006)

内质网是细胞中重要的细胞器之一，主要负责蛋白质的合成、转运、信号转导和钙离子调节等功能，参与新生成蛋白多肽的折叠修饰并保证新生成蛋白多肽折叠的正确、顺利进行。多种生理或病理条件下，如当细胞处于持续的化学刺激、氧化应激、钙离子或者能量代谢失衡时，细胞内环境稳态将被破坏，内质网功能发生紊乱，主要表现为二硫键不能形成，引起蛋白质的错误折叠及蛋白质在内质网腔内积聚，即内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)[1]。内质网应激可以分为两个阶段，早期的非折叠蛋白反应及晚期的诱导凋亡。即适当的内质网应激通过触发非折叠蛋白反应，从而使受损的细胞存活，相反，持续的内质网应激则会引起细胞凋亡[2]。

1　内质网应激性凋亡通路

当细胞内环境紊乱时，引起内质网功能紊乱，为避免细胞凋亡，内质网激活并发生未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。ERS早期UPR会减少未折叠蛋白的产生和促进错误折叠蛋白的分解，从而促使细胞存活。真核细胞细胞膜上存在三种应激蛋白，即:PERK/PEK(PEK like ER kinase)、IRE1/ERN1(inositol requring 1)和ATF6(activating transcription factor 6)。PERK、IRE1和ATF6是内质网跨膜蛋白，非应激状态下，三者的N-端与内质网分子伴侣GRP78(glucose-regulated protein of 78 kDa)/Bip(heavy chain-binding protein)结合形成二聚体，无活性，而在ERS时，大量未折叠蛋白在内质网腔内积聚，GRP78/Bip与未折叠蛋白的亲和力高于跨膜蛋白，三者与GRP78解离而被激活，启动UPR，UPR保护细胞促使存活；当发生持续且严重的ERS，超过了细胞的非折叠蛋白反应处理能力时，内质网应激途径凋亡信号则被全面激活，发生细胞凋亡。……