董苑梅，焦顺昌

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂在抗肿瘤治疗中取得显著的临床获益，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。其具有特异性强、不良反应小、作用时间持久等优点，已广范应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌、结直肠癌、肾细胞癌和胃癌等各种实体瘤中。但临床数据表明，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效差异很大，在黑色素瘤患者中，Nivolumab或Pembrolizumab的客观缓解率(objective response rate，ORR)是40%左右；在NSCLC患者中，Nivolumab或Pembrolizumab的ORR是20%左右[1-3]。鉴于此，有效预测疗效的生物标记物对于更高效、更精准地使用PD-1/PD-L1抑制剂意义重大。

1 PD-1/PD-L1信号通路及PD-1/PD-L1抑制剂

免疫检查点是免疫细胞具有的一组调节和控制免疫应答的信号通路分子，可以是刺激性或抑制性的，免疫应答的功效由共刺激信号和共抑制信号之间的微妙平衡决定，PD-1/PD-L1是一组抑制性免疫检查点分子[4]。PD-1在激活的T细胞、B细胞、单核细胞和树突状细胞表面广泛表达；PD-1有两种结合配体，PD-L1和PD-L2，PD-L2主要表达在活化的巨噬细胞、树突状细胞和少数肿瘤中，而PD-L1则在活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肿瘤细胞广泛表达，同时在机体一些免疫屏蔽部位如胎盘、眼及其上皮、肌肉等组织表达，PD-L1在体内的作用远远超过PD-L2[5-7]。

肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合，来抑制T细胞的免疫反应；还可以通过激活EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路，高表达STAT3蛋白和HIF-1转录因子等上调PD-L1的表达，也能扩增PD-L1基因上调PD-L1表达，而且EB病毒也能诱导PD-L1高表达。……