黄铭江，韩 薇

(哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科， 黑龙江 哈尔滨 150001)

衰老是由于细胞的不断损伤，这种损伤来自环境应激所介导的基因毒性及氧化应激[1]。过量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)会损害DNA及某些蛋白，从而导致衰老[1- 2]。雷帕霉素靶点复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1)通过调控营养物质对生物体的作用来对抗衰老，对mTORC1信号通路的基因及药理学抑制可以延长包括大部分哺乳动物在内的生物体寿命[3- 4]，表明mTORC1信号通路在衰老的进展中具有重要作用。

Sestrins是一类高度保守的应激诱导蛋白，哺乳动物和大多数脊椎动物表达3种sestrins(sestrin1- 3)，而大部分无脊椎动物只包含1种sestrins基因[5]。在培养细胞中，sestrin1和sestrin2降低了ROS浓度并且抑制了mTORC1的活性[6- 7]，表明sestrins可能通过抑制上述两种典型的促衰老途径来发挥抗衰老作用。在很多动物模型中[8- 14]，Sestrins基因的敲除导致了多种衰老以及肥胖相关的病理过程，包括胰岛素抵抗、心功能下降、肌肉萎缩、线粒体损伤及肿瘤的产生等，而抑制ROS和mTORC1通路的治疗手段均可延缓上述病理过程。近年来，确定了Rags基因的间隙蛋白活化物2(GAP activity towards Rags 2，GATOR2)为sestrins的直接作用靶点[15]，深入理解了sestrins的抗氧化功能[16- 17]，并确定了sestrins作为一种氨基酸传感器[18]而存在。本文综述了 sestrins 蛋白在延缓衰老及其他病理过程中的生理功能。

1 Sestrins抑制氧化应激

Sestrins通过不同的转录因子被转录诱导来保护细胞免受氧化损伤，包括p34、Nrf2、AP- 1和FoxOs[5]。Sestrins的缺失将导致细胞和组织更易受到氧化应激的影响[11]。因此，sestrins的表达被认为是细胞在抵抗氧化应激过程中的重要环节。

1.1 Sestrins作为一种自噬调节器

线粒体自噬对于生物体内氧化还原的平衡至关重要，损伤线粒体的积聚会产生过量的ROS，从而导致多种退行性病变[19]。……