陈智雅，张 研

(北京大学 生命科学学院 膜生物学国家重点实验室； 北京大学 麦戈文脑研究所， 北京 100871)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经退行性痴呆，有50%～70%的痴呆症属于此类，预计到2050年患者数量将翻3倍，届时全球将会有约3 600万的痴呆症患者。迄今有关AD的发病机制依然不清楚，也没有可用的新药[1]。转基因动物模型可出现Aβ-淀粉样蛋白、神经炎斑块、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)以及突触和退行性改变，但并没有显示出典型表型特征[2]。所以，在这些动物模型中成功的治疗方式在人类中未能成功。

按照淀粉样蛋白沉积假说，淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经过α、β和γ三种蛋白酶分泌酶处理，由β-分泌酶分解产生致病的Aβ(amyloid β-protein)，α-分泌酶分解为非致病性[3]。早老素1和2(presenilin 1 and 2, PS1和PS2)参与家族性AD。不溶性Aβ形成衰老斑块，被认为是造成神经元死亡的独立机制[3]。NFT由过度磷酸化的tau蛋白形成，兴奋性毒性、Aβ寡聚体富集在突触后tau蛋白和apoE4、Aβ、α突触核蛋白同时相互作用等都还是假设。第19号染色体上APOE基因也被认为是迟发型AD的危险因素[4]。第9号染色体上的泛素蛋白1(UBQLN1)和分拣蛋白相关受体1(SORL1)也参与APP的循环[5]。但是，在这些领域的研究还没有取得令人满意的结果。

基于“人细胞模型”已尝试包括使用诱导性多能干细胞(iPSC)、成像和计算模型、生活方式的因素、连接组学、蛋白质组学、脂质组学、代谢组学、营养基因组学和表观遗传学等，都无法很好地对应到AD的发病机制上。年龄、生理和心理活动、社会经济、教育和环境因素、污染物、农药和杀虫剂和代谢等多因素皆可导致疾病预后不良[6]。……