崔 娜，刘大为

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院重症医学科，北京 100730

感染是临床常见问题，更是导致重症患者死亡的主要原因。2016年“拯救Sepsis运动(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”指南提出了新的感染相关定义和临床诊治标准[1- 2]，引起了广泛关注。美国感染病学会(Infectious Disease Society of America, IDSA)2017年11月即在其官方期刊ClinInfectDis发表了公开声明[3]，明确阐述了自己的不同意见，本文从Sepsis概念、诊断及治疗3个方面对此声明进行解读，以支持IDSA的观点。

1 概念

众所周知，在过去20年里，关于Sepsis与感染性休克的定义在不断改变。SSC指南[4]将Sepsis定义为感染导致宿主反应失控所引起的致命性脏器功能不全。当机体出现循环、细胞、代谢严重紊乱，需要血管活性药维持平均动脉压 ≥65 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)或重复复苏后血乳酸仍 >2 mmol/L时，被定义为感染性休克。感染性休克是Sepsis的一种，院内死亡率≥40%。IDSA在声明中指出，临床实践过程中，临床医生虽可通过客观指标和相关标准诊断患者是否存在“脏器功能不全”或“循环、细胞、代谢严重紊乱”，但无法在第一时间确诊患者是否存在感染、以及患者出现的“致命性脏器功能不全”或“循环、细胞、代谢严重紊乱”是否因感染所致。Klein Klouwenberg等[5]的研究结果显示，多达40%临床诊断为Sepsis的ICU患者事实证明并不存在感染，并非真正的Sepsis。因此，声明认为，2016年版SSC指南将Sepsis与感染性休克患者混为一谈并制定相同抗感染推荐意见是不恰当的，可能导致抗感染过度治疗。感染性休克患者强调早期给予大量液体复苏、广谱抗菌药物等临床治疗是基于其病情危重、死亡率高等自身特殊性，对于感染尚不明确、病情危重程度较低的Sepsis患者则建议应尽量搜集更多临床资料明确感染诊断，区别Sepsis与非感染综合征，降低滥用抗生素风险。

2 诊断

血培养是诊断导管相关血源性感染的金标准。研究证实，正确留取血培养是尽早、正确诊断导管相关血源性感染的独立危险因素，可显著提高导管相关血源性感染诊断的阳性率[6]。关于Sepsis与感染性休克患者的感染诊断，2016年版SSC指南推荐：对于拟诊Sepsis与感染性休克的患者，在不影响抗感染治疗的前提下，开始抗菌药物治疗前应常规留取微生物学资料，建议至少留取2份血培养标本，其中一份通过血管内导管留取。IDSA认为，上述推荐意见虽然基本合理，但未对Sepsis与感染性休克患者常见的多个导管、放置不同时长导管、多腔导管的血培养留取方法、标本数量、优先原则、影响因素、注意事项等临床操作流程进行具体说明[7]。对于隧道感染、局部感染、血管内导管的拔除以及机体内置或临时装置的移除等临床常见问题也未给予相应推荐意见，而这些均将对Sepsis与感染性休克患者的感染能否得到正确诊断和治疗产生重要影响。此外，IDSA声明认为，SSC指南还应对顽固性休克、难治性致病菌或持续菌血症患者的感染诊断与治疗提出进一步指导意见。

3 治疗

此次声明对2016年版SSC指南中关于Sepsis与感染性休克患者抗感染治疗的15条推荐意见，IDSA提出了较多不同看法，主要包括以下6个方面。

3.1 抗菌药物治疗时机

2016年版SSC指南推荐：发现Sepsis与感染性休克患者后应在1 h内给予静脉抗菌药物治疗(强烈推荐/中等质量证据)。IDSA赞同对严重感染患者应尽快使用静脉抗菌药物进行治疗，认可设定一个容易测量且经过证实有助于改善患者管理的推荐意见对临床工作具有重要推动作用[8- 9]。但截至目前，健康管理改进研究所得到的指南或集束化治疗方案[10- 11]以及相关研究[12]均证实，3 h内启动抗菌药物治疗是合理目标，有助于改善Sepsis与感染性休克患者临床预后。而在2016年版SSC指南中，建议将抗感染治疗时间设置为1 h，不仅缺乏科学评估证据，在不同级别医疗机构中也不具备临床可行性[13]。声明认为，国际指南应具备目标指导性和临床可执行性，推荐意见的提出需建立在科学研究数据和客观评估的基础上，不应受到主观因素的影响。此外，声明还指出，2016年版SSC指南还应进一步明确抗菌药物治疗时机中“1 h”的定义，是抗菌药物治疗开始时间还是治疗结束时间，以及开始什么治疗的时间，以避免不同医疗机构和不同医务人员可能产生误解。

3.2 抗菌药物治疗策略

2016年版SSC指南在第6条推荐意见中，建议“经验性使用至少两种不同种类抗菌药物联合治疗感染性休克患者以覆盖多种可能致病菌”。IDSA在声明中指出，抗感染治疗中，联合治疗指的是应用两种或更多药物以促进病原菌清除，强调不同药物间的协同作用；而多药治疗是指应用多种抗菌药物以增加经验性治疗抗菌谱或加速病原体清除，多药治疗包括联合治疗。因此， SSC指南推荐建议中应为“多药治疗”，存在定义混乱风险。另外，SSC指南在第9条推荐意见中，建议“持续使用至少两种不同种类抗菌药物联合治疗感染性休克患者直到临床改善和/或感染得到有效控制，无论药敏试验结果是否回报”。IDSA认为，截至目前，并无充足的研究数据证实，在所使用药物中至少有一种抗菌药物明确有效的前提下(目标治疗)，多药治疗优于单药治疗[14- 15]，根据药敏试验结果将经验性抗感染治疗尽快转为目标治疗已在不同感染疾病国际指南中得到共识[16]。此外，SSC指南在多处陈述内容中提示，大多数Sepsis或感染性休克患者可能存在多重耐药菌感染，并据此建议多药经验性抗感染治疗。声明指出，大量研究结果显示，应重视当地流行病学和药敏资料对于初始经验性抗生素选择的影响，不能一味强调长期多药经验性抗感染治疗，这与当前已有证据不符，增加了抗生素滥用及耐药风险。

3.3 降钙素原

目前，生物标志物已成为快速有效诊断感染的常用临床方法。研究证实，降钙素原(procalcitonin，PCT)水平升高与感染发生密切相关，根据PCT指导ICU可疑细菌感染患者抗感染治疗，有助于减少抗生素使用、改善患者临床预后[17- 18]。IDSA认为，虽然2016年版SSC指南与其他指南相同，支持应用PCT指导Sepsis患者抗感染治疗，但并未基于现有研究证据对“适用人群”给予具体推荐意见，可能导致临床医生无据可循，被迫参考其他相关资料，不利于重症患者抗感染治疗。

3.4 药代/药效动力学

同样，在Sepsis与感染性休克患者抗感染治疗药代/药效动力学优化方面，2016年版SSC指南并未基于现有证据提出明确推荐意见。IDSA在声明中指出，针对某些特殊致病菌或不同抗生素药代动力学特点，如果有证据表明改变抗菌药物给药方式或治疗方案可能优化抗菌治疗效果，建议SSC指南给予相应推荐意见和证据等级，以有助于指导重症临床医生实践并推进科研探索。

3.5 感染预防

感染预防是感染诊疗的重要组成部分，不同宿主、感染灶、致病菌的感染预防问题涉及面广、临床情况复杂。虽然2016年版SSC指南不推荐对非感染导致的严重炎症反应患者进行持续感染预防治疗，但IDSA认为，只要不存在感染，即无抗感染治疗指征，这并非“治疗持续性”,而是“是与否”的治疗原则问题。SSC指南虽然不推荐进行持续感染预防治疗，但并未否认进行非持续预防治疗，IDSA建议SSC指南参照相关感染疾病预防指南指导Sepsis与感染性休克患者的感染预防治疗。

3.6 抗菌药物治疗时间

2016年版SSC指南推荐，大多数Sepsis与感染性休克患者的抗菌药物治疗时间应维持7～10 d。IDSA认为这条治疗建议不仅过于简单粗暴，且与现有大多数临床随机对照研究结果、系统综述及指南相矛盾。声明指出，由于感染宿主与微生物间相互作用复杂多变，不同感染很难界定统一的抗菌药物治疗时间，这可能导致部分患者治疗不足的同时部分患者治疗过度，例如，腹腔感染与脓肿在结合感染源控制的情况下治疗仅需4 d[19]，社区获得性肺炎仅需5 d[16]。因此，IDSA声明建议，SSC指南应根据不同患者不同感染推荐治疗时间，而不是给所有患者一个大概的推荐意见。

4 小结

综上所述， IDSA对SSC指南推荐意见存在一定学术分歧，未能就相关问题达成一致意见。然而，Sepsis与感染性休克患者的感染诊疗绝不仅是 “感染”问题，更是“重症感染患者”诊疗问题。正如IDSA在声明中所述，“感染宿主与微生物间相互作用且复杂多变”，充分考虑重症患者自身特殊性是制定Sepsis与感染性休克患者抗感染诊疗方案、推进抗感染诊疗措施的重要组成部分。

知识总是在不断否定与探索中得以丰富和发展，各专业学科求同存异才能共同发展，故应尊重所有同道提出的宝贵意见和建议，以引起讨论，真正做到加强合作。期待就Sepsis与感染性休克患者感染诊疗问题早日达成一致，以为重症患者提供更好的临床支持。