陈小燕，董碧蓉

(1.成都医学院，四川 成都 610081； 2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)

强迫症是一种以强迫观念、强迫冲动或强迫行为等强迫症状为主要临床表现的精神疾病，具有慢性、易复发、易致残性的特点。普通人群终身患病率为1%～3%，其中30%～40%的强迫症患者会发展成难治性强迫症[1]。目前对难治性强迫症的定义没有统一的标准，近几年报道的文献大多数采用的是Koran等[2]的观点：指经2种SRI至少治疗3个月后Yale-Brown 强迫量表评分(YBOCS)下降率仍<25%的强迫症。难治性强迫症严重影响患者的正常生活和工作，给患者及其家庭都带来巨大的痛苦和负担，因此对其治疗必须引起临床医生的高度重视。目前治疗难治性强迫症的方法主要分为药物治疗、心理治疗、物理治疗、手术治疗4个方面。

1 药物治疗

1.1 联合非典型抗精神病药物 英国国家卫生与临床优化研究所 (National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)推荐非典型抗精神病药物可作为治疗难治性强迫症的一类增效剂使用。该类增效剂有治疗效果好、副作用小、易耐受、依从性好等优点。最具代表性的有阿立哌唑、利培酮等。经Meta分析证实：阿立哌唑和利培酮治疗难治性强迫症有效[3-4]。

阿立哌唑和利培酮主要通过作用于多巴胺D2受体以及5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)受体，辅助增加治疗难治性强迫症的疗效。服用阿立哌唑的患者在治疗过程中主要会出现头痛、焦虑、失眠等不良反应，而服用利培酮出现的不良反应主要是静坐不能、心动过速、失眠，但由于治疗过程中服用阿立哌唑或利培酮剂量较小，不良反应轻微，患者可耐受。

帕利哌酮又称9-羟利培酮，是利培酮经肝脏代谢后的产物，与利培酮相比帕利哌酮缓释片运用独特的渗透性控释口服给药系统技术，可保证准确、恒定地24 h药物释放过程，使得服药更加方便，也加快药物起效时间，从而提高患者服药的依从性。一项随机对照研究显示小剂量帕利哌酮缓释片联合SSRIs治疗难治性强迫症较单用SSRIs有效，且安全性相当[5]。其不良反应主要是锥体外系反应、恶心、口干、便秘，但是上述反应多较轻微，不影响社会功能，且随着用药时间延长或合并服用相应的药物后很快减轻或消失。

齐拉西酮对多巴胺D2、5-HT2A具有拮抗作用，有研究证实其能够辅助治疗难治性强迫症[6]。但齐拉西酮会引起QTc延长，增加治疗过程中患者猝死的风险，在选择治疗药物时应予以高度重视。有严重心血管疾病史(如QT间期延长、近期内的急性心肌梗死、失代偿性心衰或者心律失常)的患者，应避免接受此药的治疗。

氯氮平治疗难治性强迫症的效果存在争议，早前有研究显示氯氮平治疗难治性强迫症有效[7]，但是近期的一篇回顾性研究显示氯氮平能够引发或加重强迫症状[8]。喹硫平、奥氮平虽也大量运用于治疗难治性强迫症的研究，但目前尚未发现明显的疗效[3-4]。

1.2 联合典型抗精神病药物 氟哌啶醇作为辅助治疗难治性强迫症有效早已被证实[4]，但其不良反应大，患者不易耐受，因此限制了使用。

1.3 联合谷氨酸能药物 谷氨酸是皮质-纹状体-丘脑-皮质环路中很重要的神经递质，证据表明皮质-纹状体-丘脑-皮质环路中谷氨酸传导紊乱在强迫症的病理机理中发挥重要的作用[9]。一篇系统评价指出谷氨酸能药物能够辅助治疗强迫症，特别是针对难治性强迫症患者有较好的疗效。虽然该篇系统评价进行Meta分析时纳入的文章主要是双盲、随机对照试验，但是纳入的样本量太小，且纳入的文章存在异质性，因此结果还须进一步检验[10]。

1.4 联合β受体阻滞剂 美国精神病学学会(American Psychiatric Association，APA)实用治疗指南建议当一线、二线治疗策略对强迫症的效果均不明显时，可以考虑使用β受体阻滞剂等三线用药，其中最具有代表性的是吲哚洛尔。吲哚洛尔除了通过β受体阻断发挥降压作用外，同时也是一种有效的5-HT再摄取受体拮抗剂。最新一篇关于吲哚洛尔辅助治疗强迫症的Meta分析指出吲哚洛尔对治疗强迫症有效[11]，该Meta分析只纳入了4篇文献，且只有2篇属于随机对照试验，因此只能初步表明吲哚洛尔可能是一种有用的辅助药物，还需要进一步的研究来全面描述吲哚洛尔治疗强迫症的疗效。

1.5 联合其他药物 多项随机对照试验称SRI联合丁螺环酮治疗难治性强迫症疗效好，起效快，不良反应主要是恶心、呕吐、嗜睡、厌食等，但是一般发生在治疗早期，多为轻度，患者可耐受[12-14]。一项随机双盲对照研究表明SRI 联合拉莫三嗪可治疗难治性强迫症[15]，但也有研究显示拉莫三嗪作为辅助治疗强迫症无效[16]。陶德荣[17]研究得出了艾司西酞普联合文拉法辛治疗难治性强迫症疗效较单一使用艾司西酞普兰的效果好，且不良反应轻微。个案报道氯硝西泮能够辅助治疗严重的青少年强迫症[18]，虽该个案报道不符合难治性强迫症的定义，但该患者治疗难度大，症状严重，给难治性强迫症提供了一定的借鉴意义。

2 心理治疗

强迫症常见的心理治疗主要有森田治疗、认知行为疗法、精神分析疗法、现实疗法。而难治性强迫症与此不同，主要包括序贯心理疗法、结构式家庭疗法、“电影观”短程内观疗法。

2.1 序贯心理疗法 周朝昀等[19]采用序贯心理疗法治疗难治性强迫症，该研究是在50例难治性强迫症患者的原药物剂量的基础上采用了序贯心理疗法，在第一、第二、第三阶段分别给予精神分析疗法、森田疗法/认知行为疗法、现实疗法，采用Yale-Brown强迫量表分别在治疗前、治疗第8周末、治疗第16周末及治疗第24周末各评定1次，进行对比分析，结果治疗前及治疗第24周末量表评分分别为(21.10±4.69)分和(10.18±6.14)分，因此得出在SSRIs类药物治疗的基础上给予序贯心理治疗是治疗难治性强迫症一种有效的方法。

2.2 结构式家庭疗法 许晓峰等[20]研究表明难治性强迫症患者家庭的亲密度、成功性、娱乐性、文化性、道德、宗教及组织性量表评分均明显低于正常对照组，而矛盾性分量表评分明显高于正常对照组。提示强迫症患者家庭表现为低亲密度、缺乏文化娱乐活动和高矛盾性，这些不良因素在强迫症的发病中起着重要的作用。因此结构式家庭治疗法对难治性强迫症患者辅助治疗从理论上应该有效，一项研究也验证了结构式家庭治疗法能够辅助治疗难治性强迫症的理论[21]。

3 物理治疗

3.1 重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS ) 近年来有研究发现，难治性强迫症患者疾病严重程度与前额叶内侧皮质抑制功能的强紧密相关，其皮质血流灌注和代谢较常人明显增加[22]。而rTMS 主要是通过改变刺激频率达到兴奋局部大脑皮质功能的目的，是一种无创脑刺激的干预方法。近期的Meta分析表明rTMS 组相比假刺激而言能够改善强迫症状[23]，但是由于样本量不足，因此仍需大量的研究支持这一结论。

3.2 无抽搐电休克 Wahlund等[24]研究显示无抽搐电休克可使脑内5-HT受体敏感性下降及再摄取减少，使突触后的5-HT浓度增高从而改善强迫症状。一系统回顾得出了如下结果：60%的病例报告对无抽搐电休克治疗表现出积极回应[25]，但是该系统回顾有一定的局限性，其纳入的大多数是案例报告，而且没有随机对照试验，因此证据有限。

3.3 针刺疗法 在祖国医学中强迫症属于“郁证”的范畴，病理机理为情志不舒，扰乱元神导致神不守舍，肝失疏泄，故治疗重点在于醒脑调神，通络开窍。李爱凤等[26]将60例难治性强迫症患者随机分为研究组(帕罗西汀+针刺)和对照组(帕罗西汀)，研究组的针刺穴位主要包括内关、三阴交、百会、夹脊4穴(针内关可宁心安神，三阴交补三脏则脑髓化生有源，百会可开窍启闭醒元神，夹脊可辅助推动醒脑开窍)，经过8周治疗后得出针刺合并帕罗西汀治疗难治性强迫症可提高疗效的结论，且安全性好，值得进一步推广应用。

3.4 电针配合重复经颅磁刺激治疗 一项随机对照试验表明电针联合rTMS治疗难治性强迫症有明显疗效，且疗效明显优于单纯电针治疗组[27]，同时也肯定了rTMS针对难治性强迫症的辅助疗效。

4 手术治疗

临床上主要采用的手术治疗方式有扣带前回毁损术、内囊前肢毁损术和脑深部电刺激系统(deep brain stimulation， DBS)植入术。一篇Meta分析指出手术治疗对难治性强迫症的短期及长期疗效均有显著的影响[28]。但是由于毁损术有开颅、创伤以及对脑组织永久破坏、注意和执行功能受损等缺点，因此在临床上的使用非常受限，而DBS植入术有着可逆性和可调节的优点，可避免常规手术引起的不良反应，因此被广泛使用。

5 结 语

虽然难治性强迫症的病因和定义至今没有得到明确，也没有治疗难治性强迫症特效的解决办法，但SRI联合增效剂、心理治疗、物理治疗以及手术治疗已被证实有良好的疗效，均能使其症状得到控制或缓解，降低难治性强迫症给患者带来的心理、精神及生活负担，从而改善生活质量。临床医生应针对患者不同的临床表现选择不同的治疗方法，且应评估各种治疗方案的利弊、风险以及长期的不良反应，制定个性化的治疗计划，为难治性强迫症患者带来福音。

[1]HUSTED D S， SHAPIRA N A. A review of the treatment for refractory obsessive-compulsive disorder： from medicine to deep brain stimulation[J]. CNS Spectr， 2004， 9(11)： 833-847.

[2]KORAN L M， HANNA G L， HOLLANDER E， et al. Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder[J]. Am J Psychiatry， 2007， 164(Suppl 7)： 5-53.

[3]VEALE D， MILES S， SMALLCOMBE N， et al. Atypical antipsychotic augmentation in SSRI treatment refractory obsessive-compulsive disorder：a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Psychiatry， 2014， 14(1)： 317.

[4]DOLD M， AIGNER M， LANZENBERGER R， et al. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder： an update meta-analysis of double-blind， randomized， placebo-controlled trials[J]. International Journal of Neuropsychopharmacology， 2015： pyv047.

[5]战玉华，韩继阳，邵云，等.帕利哌酮缓释片联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗难治性强迫障碍疗效观察[J].实用药物与临床，2016，19(7)：889-891.

[6]BRUNO A， PANDOLFO G， CEDRO C， et al. Effect of ziprasidone augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder： a 12-week， open-label uncontrolled preliminary study[J]. Clin Neuropharmacol， 2016， 39(1)： 6-9.

[7]褚建平.氯氮平作为增效剂治疗难治性强迫症疗效观察[J].山东精神医学，2006，19(1)：43.

[8]GROVER S， HZAZRI N， CHAKRABARTI S， et al. Relationship of obsessive compulsive symptoms/disorder with clozapine： A retrospective study from a multispeciality tertiary care centre[J]. Asian Journal of Psychiatry， 2015， 15： 56-61.

[9]WU K， HANNA G L， ROSENBERG D R， et al. The role of glutamate signaling in the pathogenesis and treatment of obsessive-compulsive disorder[J]. Pharmacol Biochem Behav， 2012， 100(4)： 726-735.

[10]LAOUTIDIS Z G， LEKKA G E， KIOULOS K T. Glutamatergic agents as add-on medication for the treatment of obsessive-compulsive disorder： a systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Clinical Psychiatry， 2016， 77(12)： E1576.

[11]SASSANO-HIGGINS S A， PATO M T.Pindolol augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors and clomipramine for the treatment of obsessive-compulsive disorder：a meta-analysis[J]. J Pharmacol Pharmacother， 2015， 6(1)： 36.

[12]白凤凤，李涛，王莹.丁螺环酮对难治性强迫症治疗的增效作用[J].临床精神医学杂志，2010，20(2)：115-116.

[13]郭雪梅，陈岩，李萍，等.艾司西酞普兰联合丁螺环酮治疗难治性强迫症临床观察[J].实用医技杂志，2013，20(9)：1007-1008.

[14]李新峰.舍曲林联合大剂量丁螺环酮治疗难治性强迫症对照研究[J].中国医学创新，2014，11(17)：47-49.

[15]KHALKHALI M， ARAM S， ZARRABI H， et al. Lamotrigine augmentation versus placebo in serotonin reuptake inhibitors-resistant obsessive-compulsive disorder：a randomized controlled trial[J].Iran J Psychiatry， 2016， 11(2)： 104.

[16]KUMAR T R， KHANNA S. Lamotrigine augmentation of serotonin re-uptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder[J]. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry， 2000， 34(3)： 527-528.

[17]陶德荣.艾司西酞普兰联合文拉法辛治疗难治性强迫症患者的临床观察[J].中国民康医学，2016，28(8)：30-31.

[18]HALAYEM S， OTHMAN S， YOUSSEF H B， et al. The usefulness of clonazepam as an augmentative treatment in a case of severe childhood onset obsessive-compulsive disorder[J]. Turk Psikiyatri Derg， 2015， 26(4)： 291.

[19]周朝昀，耿德勤，沙维伟，等.序贯心理治疗合并5-羟色胺再摄取抑制剂治疗难治性强迫症的临床疗效[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19(12)：1066-1068.

[20]许晓峰，周朝昀，沙维伟，等.难治性强迫症患者家庭环境与父母教养方式研究[J].精神医学杂志，2012，25(2)：130-132.

[21]郭蓄芳，屈英，刘丹，等.结构式家庭疗法治疗难治性强迫症患者7例[J].中国临床康复杂志，2005，9(28)：36-37.

[22]占世坤，庞琦，孙伯民.双侧伏隔核深部电刺激术对老年难治性强迫症认知功能的影响[J].中国老年学杂志，2012，32(9)：1791-1793.

[23]MA Z R， SHI L J. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for SSRI-resistant obsessive-compulsive disorder (OCD)： a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Int J Clin Exp Med， 2014， 7(12)： 4897-4905.

[24]WAHLUND B， VON ROSEN D. ECT of major depressed patients in relation to biological and clinical variables：a brief overview[J]. Neuropsychopharmacology， 2003， 28(S1)： S21.

[25]FONTENELLE L F， COUTINHO E S， LINS-MARTINS N M， et al. Electroconvulsive therapy for obsessive-compulsive disorder： a systematic review[J]. Journal of Clinical Psychiatry， 2015， 76(7)： 949-957.

[26]李爱凤，徐文军，张双春.帕罗西汀联合针刺治疗难治性强迫症的对照研究[J].国际医药卫生导报，2016，22(16)：2406-2408.

[27]张茹，王学员.电针结合重复经颅磁刺激治疗强迫症36例疗效观察[J].云南中医中药杂志，2011，32(1)：45-46.

[28]李永超，陈优，李春波，等.手术治疗难治性强迫症的Meta分析[J].临床精神医学杂志，2011，21(3)：184-186.