王 鸿 综述,熊 霞 审校

(西南医科大学附属医院皮肤科，四川泸州 646000)

寻常型痤疮是一种累积毛囊皮脂腺的多因性炎症性疾病，传统认为其发病与雄激素相对升高、皮脂分泌增加、毛囊口角化过度、痤疮丙酸杆菌感染等相关[1]。虽然痤疮丙酸杆菌感染与遗传易感性在痤疮发病中占有一定作用，但是近年来研究表明痤疮与代谢综合症关系密切，心理及环境因素，包括饮食甚至肠道菌群可能参与其发病，被认为是一种西方文明的疾病[2]。本文就痤疮与西式饮食、代谢综合征、消化系统及微生物研究进行了综述。

1 痤疮与西方饮食

1.1 痤疮在西方国家发病率高

痤疮影响到了西方国家79%～95%的青少年，在美国40～50千万的人患痤疮[3-4]。流行病学证据显示痤疮的发病率在非西方化的国家中明显下降。Schaefer等[2]经过长达30年疾病治疗过程中研究发现，在Inuit(Eskimo)的居民中，按照传统饮食和生活方式，其痤疮罕见。但在西方文化逐渐渗入过程中，其痤疮发病率逐渐上升，与西方国家相当。皮肤病专家研究来自Brazil乡下区域的9 955名学生（6～16岁），仅有2.7%患有痤疮。在南非比勒陀利亚居住的班图人与白人相比痤疮患病率低，其中班图青少年发病率16%，而白人高达45%。另外有2类非西方化的人群，即居住在巴布亚新几内亚附近的热带岛屿上的Kitava人以及巴拉圭的狩猎采集者，其痤疮发病率为零。

1.2 西方饮食对痤疮影响巨大

有证据表明牛奶和高糖负荷的饮食可升高血清IGF-1水平从而加重痤疮[5-6]。美国一项关于4 273名青春期男孩和6 094名青春期的女孩的前瞻性队列研究显示了痤疮与脱脂牛奶摄入量成正相关[5,7]。

令人信服的证据显示，高血糖负荷的饮食可能会加重痤疮。乳制品摄入与痤疮和omega-3脂肪酸，膳食纤维，抗氧化剂的作用很弱，维生素A、锌和碘仍有待阐明[8-9]。Fiedler等[10]搜索了PubMed/Cochrane近11年的有关痤疮与饮食的文献，并按纳入标准对58/6（PubMed/Cochrane）篇的文献进行了分析，其中针对痤疮的146种食物中，49项研究是循证医学A-C级证据。在发达国家，对痤疮造成负面影响的主要是西式饮食。而西式饮食主要特点是具有高血糖的碳水化合物、牛奶和饱和脂肪酸。高血糖负荷和高血糖指数是主要致病因素[8,10]。

在北卡罗来纳州进行的一项1 000多名青少年研究表明了食用大量的鱼和海鲜，痤疮患病人数少且症状轻微。原因是其中富含的ω-3脂肪酸能抑制促炎细胞因子的产生对痤疮有治疗作用[8,10]。

韩国一项临床随机对照研究，32例中度痤疮患者完成一个为期10周的平行饮食干预试验。结果显示低血糖组有显着的临床改善。组织病理学检查皮肤样本显示皮脂腺体积减小，炎症减少，固醇调节元件结合蛋白-1、白细胞介素-8表达下调[11]。以上结果可以看出西式饮食对痤疮影响巨大，这与痤疮在西方化患病率偏高的研究一致，并且进行饮食干预可在一定程度上改善痤疮症状。

2 痤疮与代谢综合征

2.1 痤疮与代谢综合征关系密切

越来越多的研究表明痤疮是一种由mtorc1驱动的西方文明疾病[5,12-13]，包括胰岛素抵抗[14]、肥胖[15-17]、2 型糖尿病[18-19]、癌症[20]和神经退行性疾病[21-24]，mTORC1信号增加是典型特征。脂联素在痤疮中的表达低，可进一步增强mTORC1信号和mTORC1/s6k1介导的胰岛素抵抗。最近的证据表明痤疮患者体重指数增加，胰岛素抵抗，女性病人所患的黑色素瘤，男性的前列腺癌与mtorc1驱动所致病理情况有关[25-27]。多囊卵巢综合征的女性痤疮患者内分泌异常，胰岛素抵抗与痤疮发病存在因果关系。在Del Prete等的研究中，722名男性痤疮患者（15～26岁）经检测有胰岛素抵抗。青春期后痤疮男性患者与正常对照组相比HOMA-IR、空腹血糖水平、胰岛素抵抗、收缩压和舒张压指标均升高，胰岛素抵抗可能为糖尿病前期，患者在未来更可能出现高胰岛素血症或者2型糖尿病[27]。

2.2 FoxO1、mTORC1和IGF-1是痤疮发病中关键因素

核转录因子叉头框蛋白1（FoxO1）抑制雄激素受体、肝脏的转录活性X受体-a(LXRa)，固醇反应元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。营养和生长因子敏感激酶的靶蛋白雷帕霉素复合物（mTORC1）可控制SREBP-1c和PPARγ的基因表达和蛋白水平，二者均为皮脂脂肪生成的关键转录因素。

激酶S6K1是mTORC1的下游目标，其在激活SREBP-1中有重要作用，mTORC1增加SREBP-1c基因表达，同时活化激酶S6K1，促进SREBP-1c裂解为活性形式，从而使皮脂腺增大，甘油三酯产生增多。痤疮丙酸杆菌过度增殖和mTORC1可诱导上调低氧诱导因子HIF-1a，促进皮脂腺介导的瘦素合成和Th17细胞分化。人类皮脂腺细胞主要为有氧酵解和谷氨酰胺分解，其中谷氨酰胺分解通路可激活mTORC1。己糖激酶1依赖糖酵解受mTORC1调控，是激活NLRP3炎症体的关键代谢途径[13]。

近年来研究表明痤疮与高胰岛素血症和IGF-1水平升高密切相关，其变化趋势与痤疮严重程度相一致[28]。IGF-1可促进肾上腺生成雄激素，IGF-1以及胰岛素激活PI3K/Akt通路，导致Fox 01转移至胞浆内磷酸化失活，减少对雄激素受体的抑制，同时介导SREBP-1刺激皮脂腺分泌皮脂[29]。IGF-1可以降低抗应激性基因的表达，抑制抗应激蛋白如抗氧化酶如超氧化物歧化酶和热休克蛋白，增加细胞炎症从而加剧痤疮[30]。

3 痤疮与消化系统

3.1 脑肠皮肤轴

痤疮一直被认为具有消化机制，可以追溯到80年的John H.Stokes和Donald M.Pillsbury医生提出的脑-肠-皮肤轴学说[31-32]。他们使用了不同的实验证据和临床病例从理论和实际方面解释皮肤是如何受到情绪和紧张状态的影响。认为抑郁、焦虑等情绪状态可能会改变肠道正常菌群，增加肠道通透性，导致全身炎症反应。

近年来，通过现代科学调查发现口服益生菌和肠道微生物可能影响全身炎症反应、氧化应激、血糖控制、组织脂质含量，甚至心情。其与皮肤疾病，特别是与改善痤疮的严重程度紧密相关[31-32]。这种肠道脑皮肤理论得到了进一步的验证。

3.2 痤疮患者有消化系统改变

临床证据显示，40%的患者有胃酸过少。John H.Stokes和Donald M.Pillsbury医生假设胃酸不足诱导大肠杆菌向远端小肠部分迁移，同时破坏正常肠道微生物区系。近年来，低胃酸已被证实是小肠细菌过度生长(SIBO)的重要危险因素[31-32]。SIBO可以影响碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素B等微量元素的有效吸收。细菌的过度繁殖会产生有毒的代谢物，直接损害小肠细胞，使肠通透性增加。有证据表明肠道通透性增加可能加重痤疮，在一项关于大便分离细菌血清补体固定测试，66%痤疮患者对大肠杆菌呈阳性反应，而对照组则为阴性。1983年，一项涉及80名痤疮患者的研究显示痤疮患者血清中有脂多糖(LPS)内毒素的存在。在对40个痤疮患者的研究中，65%患者大肠杆菌脂多糖内毒素反应强烈。一项人口研究涉及13 000名青少年提示在痤疮患者中便秘更为常见。这些结果表明肠道微生物可以增加痤疮患者血液中循环的内毒素[31,33]。

4 微生物与痤疮

4.1 皮肤菌群

皮肤的主要菌群是：放线菌、变形杆菌、拟杆菌和厚壁菌。皮肤微生物在角质形成细胞和宿主免疫网络的成熟和稳态调节中发挥着不可或缺的作用。皮肤上的微生物变化不仅有可能导致皮肤疾病，也有可能导致其他炎症性非传染性疾病(NCDs)。皮肤微生物是导致痤疮的另一个因素，富含皮脂腺的部位是由亲脂类的丙酸杆菌所形成的。在痤疮丙酸杆菌（p.acnes）中，检测到的毒力因素包括环磷酸腺苷5（camp5）、gehA、唾液酶、神经氨酸酶、内胶质细胞酶、脂肪酶和溶血素，通过固有免疫、适应性免疫等途径加重痤疮。除p.acnes外，在痤疮患者的致病微生物包括:表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌[34-35]。

4.2 肠道菌群

肠道菌群是一种复杂、动态的细菌群落，对人类的健康具有重要的作用。肠道微生物的组成和功能的改变与肠道和消化系统外疾病相关。1955年由Loveman等首次尝试对痤疮患者肠道菌群进行了检查，作者得出结论相对于正常对照组，痤疮患者肠道菌群在一小部分致病细菌中没有主要区别，然而拟杆菌物种更常见。俄罗斯研究人员对114名痤疮患者进行了研究指出，54%痤疮患者肠道菌群存在差异。此外,菌群差异的痤疮患者接受益生菌治疗后其整体治疗时间减短。痤疮患者肠道微生物的潜在失调需要进一步调查，并且仍然是替代治疗的潜在来源[33]。

4.3 痤疮患者抑郁与肠道菌群相关

青少年和年轻人的自杀率迅速上升，其中与自杀行为相关的皮肤疾病(痤疮，牛皮癣，特应性皮炎)的患病率也很高[36-37]。Lukaviciute L等共对324例痤疮患者(84.4%)进行了评估。其中，38.4%有焦虑症状，23.1%有抑郁症状，12.9%有因痤疮而产生的自杀念头，约96.5%的受访者因痤疮而降低了生活质量[38]。另外痤疮有效治疗药物异维甲酸是否引起痤疮患者抑郁和自杀[39]。一项可行性研究，以研究三盲随机对照试验(RCT)的参数评估口服异维甲酸对患者生活质量(QoL)和患者情绪的影响[39]。肠道菌群被认为会影响各种各样的精神障碍，焦虑和抑郁等精神疾病与菌群-肠-脑轴紧密相关；消化道中不同位置和类型的肠内分泌细胞可分泌多种肠肽（神经肽Y家族、缩胆囊素、胰高血糖素样肽、促皮质素释放因子、催产素、饥饿素等）；这些信号分子及其受体作用于消化道，并在大脑中广泛表达，可通过迷走神经、血液循环和免疫系统，直接或间接影响大脑功能[40]。焦虑及抑郁患者的血浆LPS显著增加，连蛋白及脂肪酸结合蛋白-2（FABP2，两者可作为肠道失调及肠道屏障通透性增加的生物标记物）显著升高[41]。由上可以推测肠道菌群能通过代谢、内分泌、免疫系统参与痤疮发病。

4.4 益生菌

益生菌可改善痤疮：双歧杆菌和乳酸菌是在肠道中发现的益生菌，可协助治疗炎性皮肤病，如痤疮。一项研究给300名痤疮患者服用含有嗜酸乳杆菌和乳杆菌的益生菌片，为期16 d，在前8 d之后进行为期两周的临时洗脱。研究者报告了80%的情况痤疮患者有一定程度的临床改善，特别是有严重的炎症性痤疮患者其改善幅度最大。但需进一步研究口腔益生素在痤疮中的作用机制及作用。最近对56名痤疮患者的调查证实连续12周口服一种乳酸菌发酵乳制品改善了痤疮的临床症状。研究表明口服益生菌可调节皮肤炎性细胞因子的释放和减少白细胞介素-1，减轻局部和系统炎症、氧化应激、抑制痤疮丙酸杆菌生长，胃肠道屏障完整，通过大麻素受体-2调节皮脂生产，减少p物质导致的皮脂过量，影响营养/ω-3脂肪酸的吸收，通过脑肠轴减轻压力[31]。

需要强调的是益生菌并不等于肠道菌群，其只发挥了肠道菌群一部分很少的功能，但是可以从中推测肠道菌群的动态平衡在维持机体正常生理及疾病发生包括痤疮中具有重要作用。

5 结 论

寻常型痤疮是一种多因性的炎症性疾病，其发病原因复杂，除了经典发病机制外，近年来痤疮在西方发病率增高，环境因素方面作用巨大，痤疮抗生素治疗及饮食干预对痤疮病情的影响引起了广大学者的关注。随着人类微生物计划的开展，人类逐渐认识到人体与微生物是长期进化形成的共生体，特别是肠道菌群在疾病发展中占据重要位置。如今肠道菌群是否参与痤疮发病，仍需要进一步研究，在抗生素耐药的今天，细菌疗法不失为一种有效的替代治疗方法。