叶亚琦+吴文育

[摘要]非手术注射美容治疗的需求和应用正在增加，目前最常使用方法是注射肉毒毒素，本文主要讨论肉毒毒素注射的一些新的应用方向，包括：瘢痕、皮肤生理学特性、皮脂腺分泌、汗腺分泌、潮红、雷诺现象和抑郁以及新的技术一微量表浅注射（Microbotox）。

[关键词]肉毒毒素；适应证；微量表浅注射技术

[中图分类号]R622 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）08-0018-03

自1992年美国食品和药物管理局（FDA）批准以来，注射肉毒毒素（Botul inumToxin，BTX）已成为美国最受欢迎的美容治疗，2015年，注射A型肉毒毒素（BTX-A）超过了670万例。近10年来，作为安全的注射剂，BTX在皮肤美容领域的应用得到了快速的发展。肉毒毒素可阻断神经信号向肌肉传递，致使相应的肌肉麻痹，应用于表情肌，可以减弱过度收缩的肌肉以减少动态纹。随着肉毒毒素应用的增加，减少副作用同时增加疗效的新技术不断推陈出新。此外，还发现肉毒毒素在越来越多的疾病或症状治疗中的新用途。本文主要讨论肉毒毒素注射新的应用方向以及新的注射技术。

1肉毒毒素注射新的适应证

1.1肉毒毒素和瘢痕：瘢痕是创伤愈合后的产物，严重影响患者的外貌。目前，已有报道BTX对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的作用有效。Liu，Dong-qing等在18只成年新西兰大耳兔耳朵的增生性瘢痕中，分别用A型肉毒毒素（BTX-A）和曲安奈德治疗并观察不同剂量的BTX-A对治疗反应的影响。结果显示伤口愈合过程中，合适BTX-A注射剂量（2.0U）可有效改善增生性瘢痕，抑制兔耳模型中胶原沉积和成纤维细胞的增殖。一项Meta分析评估BTX-A对颌面或颈部的增生性瘢痕的影响，共纳入9项随机对照试验，539例患者，通过比较瘢痕的宽度，患者满意度和视觉分析评分来评估BTX-A的效果，结果显示在BTX-A组疗效较好，与对照组（使用非BTX-A）相比，在瘢痕宽度、患者满意度、视力模拟评分上存在统计学显著性差异。Jonathan Zelken等也证实术前注射BTX-A能改善前额皮瓣鼻重建术后供体部位瘢痕外观，且安全可行，具有良好的耐受性。在另一项随机空白对照临床研究中，Mahmood Omranifard等在46名年龄段2～50岁的烧伤后慢性挛缩性瘢痕的患者中研究了BTX对瘢痕恢复的有效性，尽管无明显统计学差异，治疗组与对照组患者在治疗后挛缩性瘢痕处活动范围改变分别为30.9°和7°。肉毒毒素对瘢痕的作用机制可能与减少瘢痕的张力，以及抑制成纤维细胞的增生和促进成纤维细胞的凋亡有关。

1.2肉毒毒素和皮肤生理学特性：BTX主要用于治疗面部动态纹，已有学者观察到BTX治疗皱纹的同时，皮肤生理学特性也得到了改变。James P，Bonaparte等收录了48名平均年龄55.2岁的面部眉间和眶周皱纹较少的患者进行前瞻性队列研究，面部注射BTX-A并在注射后基线和2周、2个月、3个月和4个月进行随访，评估皮肤柔韧性，弹性和粘弹性阻力与弹性阻力的比值，结果显示试验组皮肤生理学特性有显著改变，证实面部注射BTX-A可以改善皮肤柔韧性和弹性，并保持3～4个月。在一项随机对照试验中，JieZhu等评估BTX-A皮下注射用于面部嫩肤的疗效。共纳入40例女性受试者，随机分为BTX-A组（共注射30U）和对照组（生理盐水）两组。在治疗后的基线，4周和12周进行随访。结果评估包括主观满意度量表，盲法臨床评估，以及光滑度，弹性，皮肤含水量，经表皮水分流失，红斑和黑素指数。BTX-A组在治疗后12周时显示出较高的医师整体评估评分，受试者满意度评分，光滑度，皮肤含水量，皮肤弹性和较低的经表皮水分流失。但两组间治疗后基线，4周、12周红斑和黑素指数差异无统计学意义。BTX-A对面部皮肤生理学特性的改善得到证实。

1.3肉毒毒素和皮脂腺分泌：油性皮肤是皮肤科患者尤其是痤疮患者的常见主诉。毛孔大小也与面部皮脂分泌过多相关，影响爱美者外观。关于使用BTX减少皮肤皮脂分泌的研究很少，2008年，ShahR，hnil曾观察到皮内注射BTX对皮脂产生和毛孔孔径的改善。AMY E等研究了皮内注射BTX-A治疗油性皮肤的安全性和有效性。25名油性皮肤患者在前额区域注射BTX-A。疗效评估包括使用皮脂仪测量基线和处理后皮脂产生，拍摄照片，以及患者主观满意度。结果显示前额注射BTX-A后1周和1个月、2个月和3个月的皮脂分泌降低（P<0.001，t检验）。21名患者自诉满意（50%～75%改善）。因此，可见肉毒毒素可能是减少油性皮肤患者皮脂分泌的有效治疗方法。更大样本量的随机、双盲、安慰剂对照研究是有必要的。同时皮脂产生和注射剂量或技术之间的相关性仍不清楚。Peiru Min等前瞻性地调查了接受肌肉注射BTX-A的前额皱纹的患者注射部位周围的皮脂调节及其梯度。共纳入42名女性受试者，随机分配接受10U或20U的BTX-A，其在五个标准部位注射。使用皮脂仪测量基线和注射后皮脂产生的情况。结果显示两组BTX-A注射部位，以注射点为中心，出现明显的皮脂梯度变化。在更高的注射剂量下，疗效没有改善。证实了BTX-A的肌肉注射可显著减少注射部位的皮脂产生，无明显剂量相关性。

1.4肉毒毒素和汗腺分泌：多汗症被定义为超过维持热稳态生理必需的汗液的产生。这种疾病状态通常对患者的生活质量有重大影响。目前包括止汗剂、肉毒毒素、抗胆碱能药以及许多医疗器械技术治疗多汗症有效。肉毒毒素主要通过阻断乙酰胆碱，减少过度活动的胆碱能神经纤维介导的汗腺分泌起作用。一项多中心，随机，平行组，安慰剂对照试验对腋窝多汗症的320名患者进行了评估，其主要终点为较基线自发性腋窝汗液产生量降低50%。在4周时，94%积极治疗的患者达到了这个目标，82%的患者在第16周维持这个状态。经过治疗的患者可以持续减少腋窝汗液超过5个月。重复给药显示安全，具有相同或潜在增加的疗效。Alexander Shayesteh等证实了肉毒毒素对原发性多汗症的疗效，同时可能减轻患者焦虑、抑郁或酗酒状态。endprint

1.5肉毒毒素和潮红：潮红是一种伴随面颈部发热或烧灼样感觉的皮肤发红的情况，常见于更年期。既往治疗包括药物治疗（如普萘洛尔等）、催眠、心理治疗等，但疗效有限。使用BTX是新的治疗方法之一。在一项前瞻性临床研究中，EmadGeddoa等研究了BTA对前胸及颈部潮红的疗效。每个注射点2u皮内注射，每个患者每次最大剂量为IOOU。将皮肤病生活质量指标（Dermatology Ouality of Life Index，DLQI）作为主要结局指标。研究中包括22例患者，18例纳入最终分析，实现了DLQI的显著改善，平均基线DLQI得分7.78（8D 3.25）显著改善至4.23（SD 3.44）。另一项前瞻性研究中，GholamrezaE，shghi等研究了BTX-A对面部潮红患者皮肤病生活质量指标（DLQI）的影响。试验入选24名面部潮红女性，年龄范围为18～60岁。研究中，1U的BTX-A在脸颊两侧每平方厘米皮内注射，每次30U的总剂量。结果显示在所有患者中，DLQI显著改善，2个月随访时，DLQI平均值由8.08±1.17改善到4.5±1.21（P<0.005）。基于上述研究，BTX-A是潮红有效和安全的治疗方法，注射剂量需进一步研究。肉毒毒素改善潮红可能与减少汗腺分泌有关。

1.6肉毒毒素和雷诺现象：雷诺现象特点是肢端接连出现苍白（血管收缩）、发紫（血液瘀滞导致的局部缺血）和潮红（反应性充血）的三相反应。反复发生的雷诺现象可使局部发生溃疡、萎缩、硬化以至坏疽，不管是原发性和继发性治疗都非常困难。近年来，有学者用肉毒毒素注射治疗雷诺现象。在一项前瞻性病例分析研究中，10例患有系统性硬化癥伴雷诺现象的患者接受了10UBTX-A注射。注射后第2周，雷诺现象评分和视觉模拟评分明显降低，并在注射后持续16周。注射后第4周冷水刺激后皮肤温度恢复与注射前相比显著改善。注射后12周内，5例患者全部手指溃疡均愈合。在治疗过程中，未观察到系统性和局部不良反应。虽然机制是未知的，肉毒毒素注射可能是一种有效的、局部的非手术治疗选择。但目前研究的证据水平较低，有必要进一步进行随机对照试验。

1.7肉毒毒素和抑郁：用肉毒毒素治疗眉间纹在面部注射美容中很常见，其美容效果也适用于对情绪和情感的调节。在一项随机双盲安慰剂对照试验中，AxelM，Wollmer等评估了在眉间区域注射肉毒毒素治疗抑郁症的疗效。将30例患者随机分配到试验（BTX-A，n=5）组或安慰剂（生理盐水，n=5）组。主要终点是治疗后16周，与基线相比，17项Hamilton抑郁评分量表发生变化。结果显示在16周的随访期间，与安慰剂组相比，试验组的抑郁症状有显著改善。证实了肉毒毒素单次治疗眉间区域可能改善患者的抑郁症状。BTX-A的抗抑郁作用依据源于皱眉肌的疼痛和压力的缓解，其起源于达尔文近150年前首先提出的面部反馈理论。

2肉毒毒素新的注射技术：微量表浅注射（Microbotox）

微量表浅注射（Microbotox）技术最早提出于2001年，近年来逐渐流行，应用此技术来实现面部年轻化的需求持续增长。Microbotox是将稀释的A型肉毒毒素多点微量注射到真皮或真皮和面部肌肉表层之间的界面。通过减少汗腺和皮脂腺分泌，提升肤质，使其平滑有光泽，而面部肌肉表层活动的减少，可消除细纹。在前额应用此技术非常有用，既能去除皱纹，还不会影响眉毛提升和运动。该方法也被用于眉间和鱼尾纹，以及下面部和颈部（颈阔肌）。与肉毒毒素标准注射相比，Microbotox技术使用剂量较少。将20～28U（0.5～0.7ml的100U肉毒毒素用2.5ml盐水稀释）抽入1ml注射器中，并混入0.5～0.3ml的0.5%利多卡因，配成总量为1ml溶液，可供100～120个注射点使用。下面部和颈部通常每侧需要1ml。使用30G或32G针在皮内注射，可以观察到下颌轮廓改善和颈部皱纹减少。Microbotox治疗效果可持续3～4个月。

3展望

肉毒毒素在过去20年被证明是现代医学中最广泛应用的药物之一。了解肉毒毒素的药理学特性和作用机制，有助于掌握其适应证以及一些新的用途，对于建立在循证医学上以创新和安全的方式为患者提供各种治疗方案至关重要。虽然肉毒毒素已经发生了很大的进步，目前上市的新的肉毒毒素制剂也呈现多样化，已经在超适应证范围使用，而其部分作用机制尚未明确，部分适应证仍需进一步研究。endprint