李 瑛

1.南京医科大学公共卫生学院(211166)；2. 江苏省计划生育科学技术研究所

精准医学是一种将个体变异、环境与生活方式差异考虑在内的疾病预防与治疗的新方法[1]。精准医学最终将实现对特定疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊断与预防的效益。2011年美国国家研究委员会发表的《向着精准医学迈进》，提出“精准医学”这一概念[2]；美国国立卫生研究院(NIH)柯林斯主任认为精准医学并不是新概念，是根据个体变异制定个性化的预防和治疗策略。由于最近大规模生物数据库(如人类基因组测序)的迅速发展、生物医学分析的进步、各种组学的发展(如蛋白质组学、代谢组学、基因组学等)以及海量数据分析工具的出现而促进了精准医学广泛应用的前景[3]。精准医学主要是由两项重要技术-DNA测序和基因组技术驱动[4]。精准医学的“精准” 指既“精确”又“准确”。《科学》杂志列出了实现精准医学目标需要解决的十大问题中第一就是准确性[5]。中科院杨焕明院士认为精准医学包含了4 个要素：一是精确，旨在对合适的患者给予合适的治疗；二是准时，即所有的医疗要真正合适，即必须要在合适的时间给予合适的治疗；三是共享，则是让个人及其家庭更加健康幸福；四是个体化，即在有些场合，精准医学也被称为个体化医学[6]。与个体化医疗相比，精准医学更重视“病”的深度特征和“药”的高度精准性；通过对人、病、药的深度认识创建生物医学的知识网络和疾病的新的分类分型，形成高水平医疗技术。

各国先后启动了数个大型基因组研究计划，如美国的“肿瘤基因组路线图计划”(TCGA)、“千人基因组计划”(1000 Genomes Project)；“国际肿瘤基因组计划”(ICGC)；英国“10万人基因组计划”(the Genomics England 100,000 Genomes Project)；2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中正式提出了精准医学计划队列项目(PMI-CP)。这一计划将使我们向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，使我们所有人，都能获得自己的个体化信息。我们需要这些信息，使我们自己和我们的家人更加健康。通过研究、技术和政策创造一个新的医学时代，使患者、研究人员和医疗服务提供机构共同致力于个性化医疗发展[7]。

1 国外的精准医学研究进展

1.1 美国的百万人队列项目

美国的精准医学计划的一个主要部分是建立一个研究队列，招募一百万或更多在美国的自愿者，获得他们多年的健康数据，以改善健康结局，促进发展新的治疗方法，催化一个以大数据为基础的更精准的预防与治疗的新纪元。这种大规模的队列将不会集中在一个特定的疾病，而是各种重要的健康问题，对研究工作将是一个广泛的资源。研究人员已经知道了成功的精准医学方法治疗某些类型的癌症。这个队列将寻求将成功拓展到许多其他疾病，包括常见的疾病，如糖尿病，心脏病，老年痴呆症，肥胖和精神疾病，以及罕见病。重要的是，队列不仅关注疾病，而且还可以增加个体在他们的生活中保持健康的机会。精准医学计划中的人群队列研究在数据搜集方面的远期目标不仅包括收集血压、血糖等常规健康指标，还会收集基因序列、肠道菌群的资料以及血、尿中代谢组学等以百万千万计数的组学数据，并为每个个体建立电子健康档案。精准医学计划百万队列项目将多种组学研究整合在大型人群队列研究中，并且提出了对100万队列参与者进行组学检测的预期目标。研究结果将实现：基于环境暴露、遗传因素和两者之间的相互作用，建立一系列的疾病风险测量方法；鉴定常用药物个体差异的原因(通常被称为药物基因组学)；发现常见疾病信号增加或风险降低的生物标志物；使用移动医疗(mHealth)技术相关的活动，生理测量和环境暴露与健康结局；发展新的疾病分类和关系；授权研究参与者的数据和信息，以提高他们自己的健康水平；创建一个能够进行靶向治疗试验的平台。

1.2 英国的10万人基因组计划

2012年英国启动10万人基因组计划，完成自英国国民健康服务(NHS)的癌症、罕见疾病和传染性疾病等患者及其家属的10万个基因组测序，同时改变临床护理，使整个基因组测序成为英国的常规临床实践，提升临床诊断、治疗和预防效果。根据基因组学和临床数据，制定癌症和罕见疾病的个性化治疗方法。项目强调了伦理和决策的重要性，公众参与被认为是项目良好的实践和成功的关键。现阶段能够参与项目的主要对象是购买了英国医疗保险服务(NHS)的癌症患者，罕见病患者及其家属[8-10]。

10万人基因组计划和国家卫生研究所-生物资源稀有疾病研究所特别是开发了开放源代码的生物学计算(Open CB)软件平台，用于存储和分析大量基因组数据[11]。由于细胞病理学报告和基因组特征的有效结合对于在相关内容中解释形态学和基因组数据至关重要。该项目发展了一个集成的“形态分子病理学”专业，它可以维持细胞病理学在癌症患者管理中心的重要性，在提供精确医学的方法中起着推进作用[12]。

1.3 精准医学在临床研究取得初步成果

精准医学在妇科肿瘤的临床治疗方面已取得初步成果。Inavolu等[13]采用蛋白质-蛋白质交互作用(PPI)网络，对乳腺癌病例队列的基因表达谱进行整合，通过子网络分析探索整个分子通路的复杂模式，发现了大量的肿瘤相关基因和临床靶点，为药物靶点的识别提供理论依据。欧洲的BIO-RAIDs项目由欧盟7个国家(法国、匈牙利、德国、荷兰、塞尔维亚、摩尔多瓦和罗马尼亚)参与的多学科多中心研究，是首次进行的包括大量生物样本的前瞻性病例队列研究，利用二代测序、反相蛋白阵列和免疫组化等方法对新鲜冷冻肿瘤材料进行分子学分析，生物样品和临床数据具有高标准质量控制，主要目的是建立显性分子改变-信号通路激活-肿瘤微环境模式，预测疗效与预后。这项研究将为宫颈癌的精准药物治疗做出重要贡献，有助于制定临床实践指南，以改善宫颈癌患者的预后和生活质量[14]。 William等[15]对子宫内膜癌原发性和转移性组织样本的分析显示子宫内膜癌广泛的遗传异质性和转移部位的相对同质性。疾病的护理和愈后效果也将得到准确的评估和指导。一项妇科癌症的前瞻性临床试验探讨了综合基因组图谱(CGP)在临床护理过程中的可行性和临床应用价值[16]。

1.4 中国的精准医学研究

2016年3月8日，国家科技部正式发布了《国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》。我国的精准医学研究包括大型自然人群队列示范研究和重大疾病专病队列研究。

大型自然人群队列示范研究包括京津冀区域自然人群队列研究、华中区域自然人群队列研究等。主要研究内容为建立规范化操作流程，制定人群队列的建设标准，在统一标准与信息化共享的基础上，建立代表性人群的大型健康队列，长期随访，构建代表人群的全维度、动态、定量生命组学数据库和知识库框架体系，并建立样本和数据共享的机制。

重大疾病专病队列研究包括心血管疾病专病队列研究、脑血管疾病专病队列研究、呼吸系统疾病专病队列研究、代谢性疾病专病队列研究、乳腺癌专病队列研究、罕见病临床队列研究等。主要研究内容为统一标准和规范，在国家临床医学研究中心或疾病协同研究网络的基础上，针对目标疾病，系统整合大样本人群社区队列和临床队列，进行长期随访，建立样本库，整合临床诊疗信息，建立可开展预后研究的随访数据库体系。

首批精准医学研究重点专项主要目标是以中国常见高发、危害重大的疾病及若干流行率相对较高的罕见病作为切入点，实施精准医学研究的全创新链协同攻关，部署新一代临床应用生命组学技术研发，启动大规模人群队列研究，开展精准医学大数据的资源整合、存储、利用与共享平台建设，进行疾病防治方案的精准化研究。

2 队列研究方法在精准医学研究中的作用

队列研究也称为前瞻性研究、随访研究、纵向研究。是指在某一特定人群中，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待定研究的因素，将研究人群分为暴露组和非暴露组，或按不同暴露水平将研究对象分成不同亚组，随访观察各组人群研究结局的发生情况，比较各组结局的发生率，从而判断暴露因素与结局的关系。目前自然人群队列研究和疾病专病队列研究成为精准医学研究的重要内容与共性技术得到广泛应用。

大型队列研究即大规模前瞻性队列研究，是目前在人群规模上对疾病风险因素进行定量或概括性研究的最有效手段，是转化医学研究的基础性支撑平台。利用大型队列开展临床医学研究有利于“个性化”医疗的发展，所取得的临床医学研究成果可直接用于改善临床实践，规范疾病的诊疗、预防，以期达到疾病的预测、预防和个性化治疗[17]。大型人群队列能够用于开展各种系统流行病学和组学研究，探索疾病病因和危险因素，了解疾病的发病机制，识别疾病新的疾病标志物和治疗靶点，能够通过药物基因组学等手段进行临床转化，开发靶向药物，最终实现对特定患者进行个性化精准治疗的目的[18]。

对于国内外精准医学关注的不同种类的癌症，詹启敏院士提出：建立大样本肿瘤患者和健康人群队列，同时在肿瘤的高发区建立前瞻性人群队列及相关生物样本库。在上述基础上，建立便于大型数据共享和交换的肿瘤数据库系统。针对影响肿瘤发生的环境暴露因素以及其他高危因素，建立个体化预防的前瞻性人群队列，构建符合我国基本国情的疾病预防模式[19]。Narimatsu[20]认为基因-环境队列研究的重点是识别传统流行病学方法无法发现的危险因素，因为只有在对基因和环境因素之间相互作用进行详细分析，才能揭示确切的危险因素。目前在预防肥胖方面进行了一些有价值的初步研究，通过前瞻性队列设计和长期随访，对这些初步研究进行大规模的验证研究，将为今后预防医学的发展提供有用和实用的证据。

大规模人群队列研究可获得大人群数据，实现资源整合、存储、利用与共享平台建设，建立以基因组学为基础，以应用为根本目的的生物医学数据分享平台。精准医学将人们对疾病机理的认识与生物大数据和信息科学相互交叉，精准进行疾病分类诊断，为患者提供更具有针对性和有效性的治疗措施。

3 我国开展精准医学研究的挑战

精准医学一定会给我国带来一场创新性的医疗革命，但目前在深入开展精准医学研究尚存在关键性的前沿技术薄弱，符合国际标准的大样本前瞻性队列研究较少，医疗数据库和生物样本资源库共享机制缺乏，基础医学研究成果向临床转化应用不足等问题。基于我国的现实情况，要最终实现精准医疗的目标，我们仍然面临着一些重大的挑战。上述问题提示我们不仅要充分借鉴国外精准医学成功的经验，也要深入分析我国医学的发展现状，结合我国基本国情，探索有中国特色的精准医学之路。