单瑞 ，杨培根

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病的终末阶段，且随着年龄的增长，其患病率逐渐增加，是患者住院和死亡的主要原因。慢性心力衰竭的5年死亡率高于乳腺癌、大肠癌、卵巢癌等大多数恶性肿瘤［1-2］。研究显示，免疫细胞、炎症因子、神经内分泌机制等均参与心力衰竭的发生和发展［3-4］。胆汁酸是胆固醇分解代谢的最终产物，并介导机体炎症反应，与肝功能不全、肝癌、高血压、急性心肌梗死等疾病均密切相关［5-7］。但目前有关胆汁酸与心力衰竭及心室重构关系的报道尚少见。本研究旨在观察老年CHF患者血清总胆汁酸（BA）水平，探讨其与炎症因子及心室重构的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年10月—2017年7月于我科就诊的美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅲ级心力衰竭患者82例，男52例，女30例，年龄62～83岁，平均（68.4±7.2）岁。其中，NYHA分级Ⅱ级47例（CHFⅡ级组），Ⅲ级35例（CHFⅢ级组）；基础疾病为冠心病64例，心脏瓣膜病10例，扩张型心肌病8例。根据患者病史、体征、超声心动图等检查，按照中国慢性心力衰竭诊断治疗指南［8］确诊。入选标准：（1）NYHA 分级Ⅱ～Ⅲ级。（2）左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜0.5。（3）近1个月病情平稳，无需调整药物。排除标准：（1）伴严重肝、肾功能障碍。（2）合并感染、肿瘤、自身免疫性疾病。另选取无心衰症状，且超声心动图及血清B型钠尿肽前体（pro-BNP）未见异常的同期体检者32例作为对照组。其中，男 19例，女 13例，年龄 64～80岁，平均（67.7±6.5）岁。3组性别（χ2=0.851）、年龄（F=0.453）差异均无统计学意义。所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 所有受试者均详细询问病史，并记录年龄、吸烟史、饮酒史、用药史等情况。按照指南并结合患者病情，给予规范的基础治疗，包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂或地高辛。

1.2.2 实验室检查 清晨抽取空腹肘正中静脉血5 mL，离心分离血清。应用日立7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）,酶比色法检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、BA水平，酶联免疫法测定丙氨酸转氨酶（ALT）及天冬氨酸转氨酶（AST）水平，放射免疫法检测pro-BNP等，余血清置于-80℃冰箱保存。采用放射免疫法同批检测白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，各种操作均严格按照试剂盒说明书（北京北方生物制剂研究所）进行。

1.2.3 超声心动图检查 患者平卧位，使用Philips IE33彩色多普勒超声诊断仪（美国飞利浦公司），由经验丰富的专业人员测定左室舒张末期内径（LVEDD），并用Simpson法计算LVEF。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，3 组间均数的比较采用完全随机设计资料的方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验。采用Pearson相关分析两指标间的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组TC、TG、ALT、AST水平比较 3组间TC、TG比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。与对照组比较，CHFⅡ级组、CHFⅢ级组ALT、AST升高，差异有统计学意义（均P＜0.05），但CHFⅡ级组与Ⅲ级组间差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of TC,TG,ALT and AST between three groups表1 各组TC、TG、ALT、AST水平比较 （±s）

Tab.1 Comparison of TC,TG,ALT and AST between three groups表1 各组TC、TG、ALT、AST水平比较 （±s）

＊P＜0.05；a与对照组比较，P＜0.05

2.2 3组 IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF水平比较 CHFⅡ级组、CHFⅢ级组IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD 均高于对照组，且随着心功能分级增加而升高；而LVEF低于对照组，且随着心功能分级增加而降低（均P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of IL-6,TNF-α,BA,pro-BNP,LVEDD and LVEF between three groups表2 各组IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF比较（±s）

Tab.2 Comparison of IL-6,TNF-α,BA,pro-BNP,LVEDD and LVEF between three groups表2 各组IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF比较（±s）

＊P＜0.05；a与对照组比较，b与 CHF Ⅱ级组比较，P＜0.05

2.3 BA 与 IL-6、TNF-α、pro-BNP、LVEDD 及LVEF相关性分析 BA与IL-6、TNF-α、pro-BNP、LVEDD 呈正相关（r分别为 0.35、0.16、0.23、0.40，均P＜0.05）。BA 与 LVEF 呈负相关（r=-0.38，P＜0.05）。

3 讨论

随着人口老龄化的加重，高血压、冠心病等心血管疾病的患病率随之升高，从而导致心力衰竭的发病率迅速上升，并成为全球范围内的主要公共卫生问题［9］。在发达国家，高达2%的成年人患有心力衰竭，在≥65岁的人群中，发病率上升至10%以上［10］。

研究显示，心力衰竭是由炎症、神经内分泌等多种机制参与的一组临床综合征［3-4］。心肌细胞通常在缺氧或心脏损伤后引发自由基产生的增加，进而促进TNF-α和IL-6等炎性因子的释放，并诱导氧化应激［11］。心功能不全的早期阶段炎症反应即建立，并伴随心力衰竭的始终，表现为持续的炎症反应［12］。心脏重塑是心力衰竭发生和发展的重要阶段。多种细胞因子参与心衰进程，包括TNF-α、IL-4、IL-6、IL-17等，均可诱导心肌细胞肥大、凋亡和纤维化，最终导致心脏重塑及心衰进展［4，13-14］。心力衰竭进一步加重心脏损伤，促进炎性因子的释放，进而产生恶性循环［15］。炎症反应可能是心力衰竭的原因，也可能是心力衰竭的结果。

本研究结果显示，CHFⅡ级组、Ⅲ级组患者血清TNF-α和IL-6水平显著高于对照组，且CHFⅢ级组明显高于Ⅱ级组，与心功能分级密切相关。随着心力衰竭的进展，缺氧等多种因素共同促进机体炎症因子释放增多，体内炎症反应进一步增强，从而导致心力衰竭进一步发展。TNF-α和IL-6在心衰患者机体炎症反应中相互影响，TNF-α能诱导IL-6的产生，并随后抑制TNF-α的表达。既往研究表明，TNF-α在慢性炎症的维持及急性炎症的级联放大中均发挥关键作用［16］。在CHF患者中，TNF-α水平升高，且与心脏纤维化、心室扩张、心衰严重程度及心衰死亡率相关。过度表达的TNF-α可能通过刺激NAD（P）H氧化酶活性，参与氧化应激对心血管系统的影响，从而诱导心肌细胞功能障碍、心肌细胞肥大和纤维化，进而发展为心力衰竭。同时，TNF-α能导致肌浆网Ca2+释放异常，改变细胞内Ca2+稳态，具有直接的负性肌力作用。IL-6是介导炎症反应的一种多功能的细胞因子，能反映内皮细胞活化和心肌损伤的程度，与NYHA分级及心血管疾病不良预后密切相关［17］。急性失代偿性心力衰竭患者（ADHF）体内IL-6水平显著升高，经标准治疗后IL-6逐渐接近正常水平。在心力衰竭患者心肌内，IL-6主要通过Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT3）途径介导心肌纤维化和心脏肥大，并产生负性肌力作用。

胆汁酸是胆汁的重要成分，在肝细胞内由胆固醇转化而来，是胆固醇分解代谢的最终产物。胆固醇、甲状腺激素、糖皮质激素、胰岛素、昼夜节律调节以及肠道微生物均影响胆汁酸的合成［18］。心力衰竭患者心输出量降低，导致肝脏动脉血流量减少及肝脏淤血，进而影响肝功能及胆汁酸排泄，肠肝循环受损，体内胆汁酸水平升高。本研究结果显示，CHFⅡ级组、CHFⅢ级组患者血清ALT、AST及BA水平均显著高于对照组，考虑与心力衰竭患者肝脏缺血缺氧相关，从而影响肝脏功能。本研究中，BA水平随心功能分级增加而升高，并与LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，提示随着心力衰竭的进展，机体内胆汁酸代谢障碍进一步加剧，体内蓄积增多。但本研究结果显示，BA与各炎症因子水平及LVEDD、LVEF呈弱相关或中等相关，考虑与本研究样本量较少有关。后续研究中，需进一步扩大纳入样本量，以减小实验误差，并进一步密切观察心力衰竭患者胆汁酸及肝酶变化趋势。胆汁酸是促炎分子，高水平的胆汁酸具有心脏毒性，可影响血管内皮功能并导致细胞坏死。过量的胆汁酸能抑制增殖物激活受体-c共激活因子而降低心肌细胞中的脂肪酸氧化，干扰心脏代谢；同时阻碍β-肾上腺素能信号传导，进而引起运动不耐受、心脏肥大及心脏功能障碍。胆汁酸作为专门的信号分子，可调节代谢和各种组织的功能，与胎儿心律失常和心肌细胞收缩性不良相关［19］。此外，BA可通过核受体FXR和G蛋白偶联受体直接快速调节心脏功能［20］。

本研究表明血清胆汁酸水平与心衰患者机体炎症反应及心室重构有一定相关性。但本研究纳入样本量较少，群体选择范围较小，需进一步多中心研究并增加样本量加以证实，并进行预后随访观察。临床中，应注意关注血清BA水平，为相关疾病诊治提供新的方向。

［1］Levy D，Kenchaiah S，Larson MG，et al.Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure［J］.N Engl J Med，2002，347（18）：1397-1402.doi：10.1056/NEJMoa020265.

［2］Siegel R，DeSantis C，Virgo K，et al.Cancer treatment and survivorship statistics［J］.CA Cancer J Clin，2012，62（4）：220-241.doi：10.3322/caac.21149.

［3］Frieler RA，Mortensen RM. Immune cell and other noncardiomyocyte regulation of cardiac hypertrophy and remodeling［J］.Circulation，2015，131（11）：1019-1030.doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.114.008788.

［4］Dick SA，Epelman S.Chronic heart failure and inflammation：What do we really know?［J］.Circ Res，2016，119（1）：159-176.doi：10.1161/CIRCRESAHA.116.308030.

［5］Chiang JY.Bile acid metabolism and signaling［J］.Compr Physiol，2013，3（3）：1191-1212.doi：10.1002/cphy.c120023.

［6］Sun L，Beggs K，Borude P，etal.Bile acidspromote diethylnitrosamine induced hepatocellular carcinoma via increased inflammatory signaling［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2016，311（1）：G91-G104.doi：10.1152/ajpgi.00027.2015.

［7］Hunter RW，Bailey MA.Glucocorticoids and 11β-hydroxysteroid dehydrogenases：mechanisms for hypertension［J］.Curr Opin Pharmacol，2015，21：105-114.doi：10.1016/j.coph.2015.01.005.

［8］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］.中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.Chinese Society of Cardiology of Chinese MedicalAssociation;EditorialBoard ofChineseJournalof Cardiology.Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure 2014［J］.Chin J Cardiol，2014，42（2）：98-122.doi：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

［9］Stewart S，MacIntyre K，Capewell S，et al.Heart failure and the aging population：an increasing burden in the 21st century?［J］.Heart，2003，89（1）：49-53.

［10］Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC）.Developed with the special contribution of the Heart Failure Association（HFA）of the ESC［J］.Eur J Heart Fail，2016，18（8）：891-975.doi：10.1002/ejhf.592.

［11］Bouras G，Giannopoulos G，Hatzis G，et al.Inflammation and chronic heart failure：from biomarkers to novel anti-inflammatory therapeutic strategies［J］.Med Chem，2014，10（7）：682-699.

［12］Mann DL.Innate immunity and the failing heart：the cytokine hypothesis revisited［J］.Circ Res，2015，116（7）：1254-1268.doi：10.1161/CIRCRESAHA.116.302317.

［13］Peng H，Sarwar Z，Yang XP，et al.Profibrotic role for interleukin-4 in cardiac remodeling and dysfunction［J］.Hypertension，2015，66（3）：582-589.doi：10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05627.

［14］Li XF，Pan D，Zhang WL，et al.Association of NT-proBNP and interleukin-17 levels with heart failure in elderly patients［J］.Genet Mol Res，2016，15（2）：1-7.doi：10.4238/gmr.15028014.

［15］Van Linthout S，Miteva K，Tschope C.Crosstalk between fibroblasts and inflammatory cells［J］.Cardiovasc Res，2014，102（2）：258-269.doi：10.1093/cvr/cvu062.

［16］Vrselja Z，Šram M，Andrijevic D，et al.Transcardial gradient of adiponectin，interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in overweight coronary artery disease patients［J］.Cytokine，2015，76（2）：321-327.doi：10.1016/j.cyto.2015.09.009.

［17］ZamaniP，SchwartzGG，Olsson AG，etal.Inflammatory biomarkers，death，and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study［J］.J Am Heart Assoc，2013，2（1）：e003103.doi：10.1161/JAHA.112.003103.

［18］Fiorucci S，Distrutti E.Bile acid-activated receptors，intestinal microbiota，and the treatment of metabolic disorders［J］.Trends Mol Med，2015，21（11）：702-714.doi：10.1016/j.molmed.2015.09.001.

［19］Williamson C，Miragoli M，Sheikh Abdul Kadir S，et al.Bile acid signaling in fetal tissues：implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Dig Dis，2011，29（1）：58-61.doi：10.1159/000324130.

［20］Desai MS，Mathur B，Eblimit Z，et al.Bile acid excess induces cardiomyopathy and metabolic dysfunctions in the heart［J］.Hepatology，2017，65（1）：189-201.doi：10.1002/hep.28890.