李明鑫

A型肉毒素由肉毒杆菌分泌，可抑制神经末梢释放乙酰胆碱及某些神经递质，在除皱美容、减少汗液分泌、解除肌肉痉挛等皮肤美容及神经疾病方面展现出良好的治疗有效性及安全性[1,2]。随着医学实践及科研实验的不断探究，发现A型肉毒素具有抑制纤维细胞增殖分化、抗炎、抗瘙痒、止痛等多种生物学效应[3-6]。本文将针对肉毒素对非美容性皮肤疾病的临床应用和研究进展进行回顾。

1 治疗银屑病

反向型银屑病皮损位于易出汗摩擦的皮肤皱褶部位。Saber等[7]报道1例并发多汗症，皮损位于腋窝的反向型银屑病患者，皮损部位皮下注射A型肉毒素，1周后改善，4周后皮损显著消退。Zanchi等[8]将A型肉毒素（50～100 U，依据皮损面积及严重程度不同）注射至15例反向型银屑病患者的皮损，13例（87%）患者的皮损得到显著改善，注射2周后可观察到红斑、鳞屑消退，4周后消退显著，其中1例患者皮损完全消退并保持皮肤光洁3年，其余12例患者虽出现临床反复，但却在观察期外（约注射14～16周后）出现银屑病临床征象。Gilbert和Ward[9]报道1例糖皮质激素治疗抵抗的斑块型银屑病患者，注射A型肉毒素3周后皮损显著消退，并维持注射部位完全无皮损7个月。KC-Tie2银屑病鼠模型提示神经来源的P物质（substance P，SP）及降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）通过促进CD11c+树突状细胞及CD4+T淋巴细胞的真皮浸润、角质形成细胞增殖等参与银屑病的发病。将A型肉毒素注射至模型鼠皮肤，2周后可见棘层肥厚显著消退，真皮浸润的CD11c+树突状细胞及CD4+T淋巴细胞的数目显著降低[10]。以上临床实践及实验研究提示A型肉毒素通过抑制某些神经递质的释放来改善治疗银屑病。由于A型肉毒素的昂贵价格及大剂量注射引发肌肉麻痹的风险，不适用于治疗具有广泛皮损的银屑病患者，但鉴于其相对长期的皮损清除率，或将用于治疗皮损局限的银屑病患者。

2 治疗瘙痒性疾病

皮肤瘙痒可由肥大细胞释放的组胺及神经来源的乙酰胆碱、CGRP、SP、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）等引发。A型肉毒素不仅可以抑制乙酰胆碱的释放，同时也可抑制CGRP、SP、VIP的释放，降低嗜酸粒细胞浸润、肥大细胞活性及血管扩张，缓解瘙痒及神经性炎症[6,8,11,12]。Swartling等[13]注射A型肉毒素至10例汗疱疹患者的手掌，70%患者自述瘙痒及皮损得到显著改善。Wollina和Karam fi lov[14]将100 U的A型肉毒素注射至6例手部湿疹患者的手掌，发现临床症状得到显著改善，并认为A型肉毒素可治疗手部湿疹且可以延缓其复发。Heckmann等[15]将A型肉毒素注射于3例慢性单纯苔藓的患者，3～7 d后患者瘙痒缓解，2～4周皮损完全消退，追踪4个月皮损未再发。2-氯-1,3,5-三硝基苯诱导的NC/Nga特应性皮炎样鼠模型注射A型肉毒素2周后，红斑、鳞屑、肿胀、经皮透水等显著改善，皮肤组织病理与对照组相比发现，增生的表皮显著变薄，真皮内浸润的肥大细胞数目显著减少；且白细胞介素（IL）-4 mRNA表达显著降低[16]。以上临床实践及实验提示A型肉毒素或可用于治疗顽固性局限性皮损的瘙痒性疾病。

3 治疗疼痛性疾病

A型肉毒素已被批准治疗慢性头痛、偏头痛、颈肌张力障碍引发的疼痛[17]。在临床实践中也发现A型肉毒素可以舒缓三叉神经痛、慢性肩背痛、以及糖尿病多神经炎、关节炎等引发的疼痛[18,19]。在皮肤疾病领域，A型肉毒素主要用于带状疱疹后遗神经痛及雷诺现象（Raynaud's phenomenon，RP）引发的疼痛。2006年始有医生不断实践发现A型肉毒素可减轻带状疱疹后遗神经痛的发作频率、疼痛时间、疼痛强度[20-23]。2017年Ding等[24]将50～100 U（根据皮损面积不同）A型肉毒素注射至58例带状疱疹后遗神经痛患者皮损皮下组织，注射2周后，所有患者疼痛发作频率、疼痛时间显著降低，3个月后所有患者疼痛程度显著降低，提示A型肉毒素可以用于治疗带状疱疹后遗神经痛。2016年Żebryk 和 Puszczewicz[25]回顾分析了A型肉毒素治疗RP的临床试验及病例报告，共统计125例RP患者，38例原发性RP患者，87例继发性RP患者（其中57例继发于系统性硬化症，6例继发于混合性结缔组织病），注射A型肉毒素后平均疼痛指数下降20%～90%，指端溃疡愈合率为48%～100%，部分患者通过多普勒超声观察到指端血液流动和充盈均增加，临床症状缓解期平均为4个月，21%～45%的患者在3～8个月后需要重新注射A型肉毒素来缓解疼痛。125例患者均无严重不良反应发生。注射A型肉毒素可能是治疗严重性RP的选择之一。

4 治疗肥厚型瘢痕及瘢痕疙瘩

肥厚型瘢痕及瘢痕疙瘩是皮肤创口出现的异常愈合，可引发创口部位的功能异常并影响美观。目前临床多用糖皮质激素、氟嘧啶、硅胶贴、激光、放疗、手术等治疗方法。将烧伤患者的部分肥厚型瘢痕移植至老鼠背部，皮损内分别注射生理盐水或A型肉毒素或曲安奈德，4周后发现单独注射A型肉毒素或曲安奈德均能够显著降低瘢痕的厚度及密度、抑制纤维细胞增殖，A型肉毒素联合曲安奈德对瘢痕的改善及纤维细胞的抑制显著优于单一成分注射[26]。兔耳肥厚型瘢痕模型也得到相似的结论：A型肉毒素抑制纤维细胞增殖及胶原纤维形成，对于瘢痕的改善与曲安奈德的疗效相似[27]。Elhefnawy[28]为20例肥厚型瘢痕患者皮损内注射A型肉毒素，随诊6个月发现20例患者的皮损均得到显著改善，皮损颜色变淡、硬度变软、瘙痒减轻。通过对全世界范围内已发表的随机对照临床试验的Meta分析发现，A型肉毒素可安全有效地治疗颌面部、颈部的肥厚型瘢痕[29]。体外实验及临床实践提示A型肉毒素治疗肥厚性瘢痕安全有效。而对于瘢痕疙瘩的治疗，不同研究显示A型肉毒素疗效迥异。24例瘢痕疙瘩患者随机对照分为2组进行皮损内注射，1组注射糖皮质激素（每4周注射1次，共6次），1组注射A型肉毒素5 U/cm3（每8周注射1次，共3次），24周后2组患者瘢痕容积均显著下降，瘢痕均显著变软、变平，红斑颜色指数均显著降低，注射A型肉毒素组无不良反应，注射糖皮质激素组有3例患者皮肤萎缩及毛细血管扩张，提示瘢痕疙瘩皮损内注射A型肉毒素安全有效[30]；Gauglitz等[31]则发现皮损内注射A型肉毒素无改善的4例瘢痕疙瘩患者的皮损，体外培养瘢痕疙瘩来源的纤维细胞，加入A型肉毒素后，其细胞增殖及代谢无显著改变，其分泌合成胶原的相关因子：胶原1A1（collagen1A1，COL 1A1）、胶原 1A2（collagen1A2，COL 1A2）、胶原 3A1（collagen3A1，COL 3A1）、转化生长因子 -β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TGF-β2、TGF-β3、纤连蛋白（ fi bronectin1，Fn1）、层黏连蛋白β2（lamininβ2, LNβ2）及平滑肌肌动蛋白 α（α-smooth muscle actin、α-SMA）均无显著改变。因此，A型肉毒素对瘢痕疙瘩的治疗有效性及作用机制尚需临床及体外实验进一步证实。

5 治疗玫瑰痤疮

玫瑰痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，表现为面中部潮红、持久性红斑、毛细血管扩张、脓疱、结节等。针对玫瑰痤疮的潮红及持久性红斑，主要采用强脉冲激光、口服羟氯喹、外用壬二酸、甲硝唑、溴莫尼定等。而近期的临床实践研究显示皮下注射A型肉毒素可显著改善皮肤潮红及持久性红斑[32-34]。Bloom等[35]在16例玫瑰痤疮患者皮损部位真皮内注射15～45 U的A型肉毒素（根据皮损面积注射不同剂量），随诊3个月，15例患者的面部潮红及红斑均得到显著改善，1例无效，但病情无反弹加重，也无不良反应。Dayan等[36]曾设计强脉冲光联合A型肉毒素治疗玫瑰痤疮，采用8～12 U的A型肉毒素皮下注射，注射1周后发现患者面部潮红及红斑显著改善，放弃强脉冲光治疗，随诊3个月，疗效持续。A型肉毒素治疗玫瑰痤疮的作用机制可能为抑制皮肤内周围自主神经释放乙酰胆碱，继而抑制其引发的皮肤血管扩张。A型肉毒素治疗玫瑰痤疮安全有效，但考虑其价格较贵且具有一定的不良反应，故不建议作为推荐方法，但可做为治疗玫瑰痤疮的选择方案之一。

6 治疗少见病

近年来不断有A型肉毒素对一些少见病展示出卓越疗效的报道。Ho 和Jadgeo[37]及Dousset等[38]报道A型肉毒素可安全有效治疗Hailey-Hailey病。Holahan等[39]使用A型肉毒素成功治疗1例6岁单纯型大疱性表皮松解症患儿，注射2周后水疱数目减少，疼痛减轻，疗效维持3个月，无不良反应发生。González-Ramos等[40]报道A型肉毒素治疗2例先天性厚甲患者，注射1周后临床症状显著改善，疗效维持6个月，无不良反应发生。也有A型肉毒素成功治疗线状IgA型大疱皮病、Darier病、水源性掌跖角化病、化脓性汗腺炎等疾病的病例报道[41,42]。

7 小结

A型肉毒素作用机制可能是通过改变神经递质释放及与其相关的神经-血管-免疫系统调控，成为一些皮肤病的治疗新手段。但由于缺少大样本、随机对照、长期安全性的实验研究，以及对于不同疾病的注射剂量、注射频率的研究归纳总结，其临床的广泛应用还需时日，但为临床及科学实验开辟了新的方向，提供了新的选择。

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