李凤茹 余春晓

(北京京煤集团总医院呼吸内科,北京,102300)

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases,COPD)患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apneahypopnea Syndrome,OSAS),同时患有这2种疾病时称重叠综合征(Overlap Syndrome,OS)。OS患者容易产生更为严重的夜间低氧血症及CO2潴留,从而导致心脑血管疾病、胰岛素抵抗、肿瘤等多种疾病的发生,所以临床医生对OS应引起高度重视,并给予积极的治疗。OSAS是临床常见的一种疾病,严重威胁患者健康生活。慢性阻塞性肺病(COPD)也是一种常见的慢性呼吸系统疾病,二者均可出现低氧血症和高碳酸血症,使患者更容易发生肺动脉高压及右心功能衰竭,影响患者的生命质量。OS患者,发生夜间低氧血症的概率较单纯COPD或OSAS患者高,夜间低氧血症导致儿茶酚胺释放增多,进而导致患者心律失常、血压升高、继发性红细胞增多、心肌梗死、脑血管意外、睡眠质量差等的发生,且患者易发生睡眠期间死亡[1]。且深睡眠期是内分泌激素进行分泌的重要时期,故保证患者深睡眠质量和时间对改善患者内分泌系统具有重要作用[2]。

1 OS患者低氧的病理生理机制

1.1 OS患者的氧化应激与血管内皮细胞损伤、动脉粥样硬化 彭爱梅等[3]对37例COPD和32例重叠综合征患者,分别进行多导睡眠图及肺功能的监测,结果显示,COPD、OS组患者MVV、FEV1/FVC降低程度显著,这说明,OS组患者气流阻塞情况更为严重,患者肺泡残气量增多;OS组患者最长呼吸暂停时间、呼吸暂停低通气指数均大于COPD组,说明OS组患者睡眠结构紊乱明显,缺氧加重。多项研究表明[4-6],心脑血管的多种生理、病理过程需要活性氧的参与,机体抗氧化能力减弱,或处于缺氧状态下,都会导致氧化应激状态的发生,从而导致血管平滑肌炎性反应、血管内皮细胞功能受损等疾病的发生,进而导致患者形成动脉粥样硬化斑块。有学者指出[7],OSAS患者多发低氧、反复呼吸暂停会导致机体发生氧化应激反应,进而导致氧化还原相关基因表达受到抑制、黏附因子表达增强,黏附分子会导致OSAS患者NO生物利用度的降低和内皮细胞、单核细胞亲和力的增加,进而引起患者内皮细胞功能不全和损害,这些会导致动脉粥样硬化病理过程的加重。OSAS患者氧化应激会增加ROS,这对动脉粥样硬化的形成具有促进作用[8]。

1.2 OS与心脑血管疾病 研究表明表明,OS是高血压、心律失常、冠心病等多种心脑血管疾病的高危因素。OS患者夜间反复发生低氧,是患者高血压发生和发展的危险因子之一[9]。研究显示,纠正OS患者的低氧可使部分高血压患者血压降至正常,甚至停用降压药物。中重度OSAS且无冠心病病史的患者,34%睡眠具有无症状性的ST段下降的发生,患者ST段下降于持续呼吸道正压通气后得到明显改善,这表示睡眠呼吸暂停的反复发生是导致心肌缺血的主要原因[10]。OS患者夜间睡眠具有片段化的特点,这会导致患者夜间交感神经兴奋性高,且醒后会发生血压升高,且增加心律失常的发生次数,导致患者心脑血管疾病发病率的提高,甚至导致患者发生猝死。

1.3 OS与肿瘤 有研究指出,瘤坏死因子2α(Tumor Necrosis Factor Alpha)的产生的主要刺激因素Wie缺氧的发生,OS、OSAS组患者血清TNF-2α水平较对健康照组高,中重度OSAS患者血清释放水平、TNF-2α细胞显著提升,健康对照组和轻度OSAS患者无此表现,这提示TNF-2α升高的刺进因素是患者缺氧的发生[11]。

1.4 OS与胰岛素抵抗 Vsevolod Y[12]等发现,氧化应激能够促进胰岛素抵抗的增加。他将小鼠消瘦组和肥胖组,对小鼠进行皮下注射,共进行5天,结果显示,消瘦组血清瘦素水平增加、空腹血糖降低程度较肥胖组显著,这种由间断缺氧引起的胰岛素分泌增加现象在注入瘦素后消失,Vsevolod Y认为,小鼠的体内在简短缺氧后产生胰岛素抵抗,血清瘦素是这一抵抗实现途径。

2 OS患者的治疗

COPD会导致慢性气道炎性反应的发生、小气道结构发生改变和持续存在的气流受限,OS患者在夜间睡眠时会反复发生上气道塌陷,二者间相互作用,导致肺泡通气量下降的发生,通气血流比值严重失调,导致OS患者比单纯COPD患者出现更为严重的夜间低氧血症[13]。COPD与OSAHS的发病机制各异,导致OS患者的临床治疗存在矛盾,减肥可明显改善OSAHS患者夜间缺氧,但可增加COPD患者死亡率。持续氧疗可纠正COPD、OSAHS患者夜间低氧血症,但在OS患者中,仅予夜间持续低氧氧疗可使呼吸中枢进一步受抑制,重叠综合征患者存在上下气道的双重阻塞，氧疗非但不解决根本问题,反而加重夜间呼吸紊乱,加重二氧化碳潴留及酸中毒。目前有效的治疗措施主要为无创呼吸机治疗,另外,细胞移植与靶向治疗也是目前研究的新方向。

2.1 无创呼吸机 目前,治疗OS的最有效的一种治疗方法为正压通气,它包括双水平气道正压(BiPAP)、持续气道正压(CPAP)。BiPAP较CPAP具有更为显著的优势,其能够同时对气道内呼气正压水平(EPAP)、气道内吸气正压水平(IPAP)进行设定,更符合呼吸生理,其能够通过防止上气道组织塌陷、增加潮气量、减少耗氧量、改善通气血流比而达到纠正低氧血症和高碳酸血症,减少呼吸暂停和低通气以及改善睡眠质量的目的,与CPAP比较优势更明显。

2.2 细胞移植 细胞移植的研究热点主要包括循环干细胞、细胞肺定值在血管相关并发症及肺部慢性疾病的治疗作用,其被广泛应用于肺部疾病的相关研究中[14]。COPD动物模型研究显示,气管内移植同种异体内皮祖细胞,可通过减轻炎性反应浸润,提高抗氧化活性来来阻止或延缓病情发展[15]。OS促炎性反应以及促凝血状态可激发内皮祖细胞的动员[16]。骨髓间充质干细胞是具有多分化潜能的非造血干细胞,具有抗炎、诱导组织再生及免疫抑制潜能,骨髓间充质干细胞抑制治疗对COPD、OSAHS动物模型炎性反应递质水平具有下调作用[17-18]。基于上述研究可推测,细胞治疗是治疗OS患者血管内皮损伤、功能紊乱、凋亡的新型且有效途径,但目前其临床应用不够广泛,缺乏充足的循证医学证据。

2.3 靶向治疗 研究证实,RhoA/ROCK通路参与COPD患者因低氧血症所致的血管内皮损伤,Rho激酶抑制剂—法舒地尔可有效促进肺血管重建、阻断ROCK通路、阻止由慢性低氧引起的肺动脉高压减轻血管内皮损伤[19]。他汀类药物通过减轻患者系统炎性反应、血管内皮功能紊乱,降低他汀类药物也是通过减轻血管内皮功能紊乱和系统炎性反应,从而降低心血管疾病患者发生心血管时间的风险。

3 小结

随着经济的快速发展和人们生活水平不断提高,OS的发病率越来越高,这导致人们对糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤、肺心病等疾病的认识越来越深刻。临床采用BiPAP无创呼吸机对OS患者进行治疗,具有不影响患者生命质量、无创伤、可操作性高、效果好的优点,故其已成为OS首选的治疗方法,值得临床借鉴。

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