包套格申

010020内蒙古自治区肿瘤医院

蒙医关于原发性肝癌(PHC)的诊断和治疗

PHC属蒙医“肝伯特格病”的范畴[1]，肝脏分热能与七素之间相对平衡关系遭到破坏而功能紊乱，血和精华不能生化而浑浊，进而恶血激增，在精华与糟粕分化过程的不同阶段，滞留于肝脏，通过赫依与巴达干、希拉共同作用，进行生长、增殖、聚集、凝结硬化而成痞块。

肝脏恶性伯特格病：肝脏恶性伯特格病多表现血、希拉热、热之特性。火之属性成分多，变化快，如增殖快、聚结快、扩散快，而精华不消化，机体消瘦快。

蒙医治疗肝脏恶性伯特格病：以破伯特格为主，常用贝齿灰等破伯特格，清理巴达干、恶血；蒙医临床常用红花清肝十三味丸治疗肝病[1-2]，如肝硬化、肝癌等，调理三根，清除血、希拉热，同时理顺血、赫依行道，辅以益胃、肾，扶正精，理体素，使不消化之精华成熟。

临床研究

临床上应用红花清肝十三味为主方，蒙西医结合治疗肝硬化高甲胎蛋白(AFP，1 mg/L)血症，效果可。现代医学认为，AFP在剂量较低(＜0.1 mg/L)时，对肝癌细胞生长有促进作用，AFP剂量较高(＞0.1 mg/L)时，具有诱导凋亡作用，但以促进癌细胞生长为主。其中，肿瘤发生时，T淋巴细胞低表达Fas而高表达FasL，促使肿瘤细胞死亡。肝癌细胞形成后：①肝癌细胞高表达FasL，诱导淋巴细胞凋亡；②肝癌细胞对Fas进行加工成sFas，缺少跨膜区，逃避机体免疫，AFP能加快细胞从G1期进入S期，促进DNA的合成；③发现AFP作用于细胞后也能促进原癌基因的表达，AFP受体可能通过cAMP途径和酪氨酸蛋白激酶(TPK)，即TPK-Ras-MAPK途径等多层次、多途径调节肝癌细胞生长[3]，其中Ras/Raf/Mek/Erk信号传导通路是“MAPK”众多通路中的一个。因此，红花清肝十三味可能通过Ras/Raf/MEK-1/MAPK途径控制肿瘤生长。Raf-1介导的MAPK信号转导通路在细胞代谢、周期调控、凋亡、分化、增殖和神经调控等过程中起关键作用。

组方成分实验研究及临床应用分析

上皮间质转化(EMT)：转移的初始阶段，以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征，肿瘤细胞摆脱细胞间连接而具侵袭性，可能与钙连接素、生长因子、转录因子、涉及多个信号转导通路及微环境等有关。

肿瘤干细胞的特征：①突破正常干细胞迁移性的局限。②具有无限的更新、分化、扩增潜能。③对治疗药物不敏感。

肿瘤干细胞的耐药机制：①免疫治疗：靶细胞肿瘤干细胞表面不表达肿瘤特异性蛋白抗原而耐药；②处于相对静止状态，多处于G0期，而治疗癌症的靶点都是处于S、M或G1期、G2期的细胞，故针对增殖性肿瘤细胞的治疗而无效；③肿瘤干细胞微环境由肿瘤血管床、间充质细胞及细胞外基质(ECM)等多种细胞及组织结构组成，其内部的支持细胞是癌化的间质细胞，针对分子靶向药物耐药、残留。

肿瘤干细胞内在调控机制Wnt，MAPK/Erk等促细胞增殖通路参与多种干细胞更新，外在调控机制由微环境的信号因子参与。①栀子：有效成分环烯醚萜苷类化合物通过Ras/Raf/MEK-1/MAPK激酶途径，具有抗肿瘤作用，并诱导谷胱甘肽S转移酶(GST)活性和其亚基的表达而起到抗氧化、解毒作用。②红花：TGF-β在肿瘤发展中具有双重作用，在早期TGF-β可抑制原发肿瘤的生长，而在后期通过促进EMT、侵袭和细胞迁移来促进肿瘤演进。

失巢凋亡抗性：因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式，肿瘤细胞有失巢凋亡抗性，其中，基质金属蛋白酶(MMP)上调。①丁香：水提取物可抑制MMP-14和MMP-13的活性，抑制肿瘤内新血管的生成。②川楝子：川楝素可易化细胞膜L型Ca2+通道促进细胞外Ca2+内流。而胞内Ca2+超载就能直接引发细胞凋亡。也可能通过线粒体途径，诱导K562细胞凋亡。③诃子：果实抑制肿瘤细胞的产生及分化，促进细胞凋亡。

血管与淋巴管生成：原发瘤发展侵袭基底膜，进入淋巴和血液循环系统、远处靶器官滞留、形成微小转移灶并肿瘤血管形成。①红花：能够降低血液黏稠度，减少肿瘤组织的“乏氧细胞”，改善血液的“高凝”状态，羟基红花黄色素A能抑制肿瘤血管内皮细胞增殖，抑制鸡胚尿囊膜新生血管生成，通过抑制碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子及其受体的mRNA表达，减少肿瘤组织微血管生成。②其他：麦冬保护内皮细胞和抗细胞黏附，抑制血栓形成，檀香治疗各种血瘀证。丁香抑制胞外MMP的活性，抑制肿瘤血管生成。

肿瘤遗传异质性：肿瘤细胞免疫逃避、产生耐药性、形成转移复发的根源，免疫逃逸是肿瘤休眠发生或激活的关键。蒙药通过调理三根，扶正精，理体素，增强免疫调控，促进残癌细胞减少并使癌细胞处于休眠状态。①水牛角、牛黄：有效成分中牛磺酸与葡萄糖及各种脂质来源的醛反应，抑制磷脂过氧化，稳定细胞膜，保护膜磷脂，改善肿瘤细胞的恶性行为。②木香：去氢木香内酯通过促进细胞凋亡和细胞周期停滞(停滞于G2/M期)而起到抗细胞增殖作用。③其他：麝香调节免疫，抗肿瘤。莲子多糖对T、B淋巴细胞介导的免疫应答均有增强作用，可促进免疫抑制小鼠脾细胞产生和分泌白细胞介素1α、白细胞介素2。

微环境：治疗肿瘤细胞向微环境演进，具有多种治疗靶点，如血管生成、信号传导通路、细胞因子、ECM降解、肿瘤干细胞等抑制剂。蒙药通过调控肿瘤微环境稳态，从而影响复发转移。可能含有凝集素，对多种细胞系具有凝血、抗增殖、抗肿瘤、激活免疫等多种生物学活性。

展 望

现代医学将肿瘤细胞看作“种子”，靶向药物治疗具有局限性，肿瘤存在遗传异质性而药物易产生耐药性，无杀灭肿瘤干细胞的靶向药物治疗，肿瘤细胞的存在到外部环境“土壤”顾及不全面，可能是导致治疗肿瘤的整体策略不完善的原因。蒙医药以整体调控机体组织器官，改善肿瘤微循环，以破伯特格药物，殖则抑之，结则散之，扩则限之，瘀则通之，凝则化之等的指导思想，把宿主及其各器官组织、细胞、肿瘤部位、肿瘤细胞结合起来防治，就是“土壤”和“种子”有机结合起来的措施。要发挥蒙医药抗肿瘤的特征，加强蒙医药抗肿瘤的研究。