张梅娜 曹雪霞 张 娜 董 静 赵敏英 崔 娜 宋 洁 刘 莉 谢祯芳 刘玉娜

[文章编号] 1672-8270(2018)08-0137-06 [中图分类号] R446.7 [文献标识码] A

胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3(insulinlike growth factor-ⅡmRNA-binding proteins，IMP3)即胰岛素样生长因子信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)结合蛋白，表达于胚胎组织和恶性肿瘤组织，但在成人组织中几乎不表达。有研究表明，IMP3基因与肿瘤组织的侵蚀性有关，并且极大降低了患者生存率[1]。IMP3基因最早是Mueller-Pillasch等在胰腺肿瘤组织中所发现，其在胰腺癌组织中的表达明显高于正常的胰腺组织和慢性胰腺炎组织。胎儿出生以后，IMP3基因的表达就会逐渐降低，在成人组织中几乎不表达，除了肠黏膜、淋巴结的生发中心、胎盘组织、胆囊、卵巢、睾丸以及部分脑垂体和子宫内膜组织外[2-3]。

IMP家族成员包括IMP1、IMP2和IMP3，于1999年首先从横纹肌肉瘤中被认识，并且在结合、运输及稳定胰岛素样生长因子-Ⅱ(insulin-like growth factor-Ⅱ，IGF-Ⅱ)mRNA起着非常重要的作用[4-5]。在胚胎形成的早期，IMP家族成员在RNA的转录，稳定细胞生长，DNA的复制、转录及细胞的移行等方面起了非常重要的作用[6]。可以通过结合目的mRNA，如IGF-Ⅱ、MYC基因、细胞骨架蛋白之一(ACT B)等调控RNA的转录和反转录。IMP家族在胚胎的形成过程中发挥着至关重要的作用，但是在正常成人的组织中未发现[7]。

IMP1是DNA传感蛋白，参与对抗某些病毒的免疫系统(ZBP1)和不稳定编码区结合蛋白(CRDBP)的直系同源物，其可以分别结合于β-actin和c-mycmRNA，表达于肾脏、胰腺、前列腺、气管和睾丸。目前，已有研究表明，IMP1在卵巢浆乳癌和透明细胞癌中过表达[8]。IMP2可以表达于结肠、肾脏、骨髓、睾丸及唾液腺等组织，而且在间质细胞中可见。最近IMP3基因受到关注，且有研究发现，IMP3基因是癌组织中过表达的k同源蛋白，参与了多种肿瘤组织的发生和发展过程，其过度表达于在恶性肿瘤的癌组织中，但是在癌组织周边的良性组织中却未发现，因此，IMP3基因很可能会作为一种新的肿瘤标志物而引起关注。为此，重点阐述IMP3基因在肿瘤的发生和发展过程中的作用。

1 IMP3基因的生物学特性及功能

IMP3基因又称为L523S或KOC(K同源区域控制癌组织中过度表达的蛋白)[9]。IMP3基因定位于染色体7p11.5，包含了580个氨基酸的残基，被4350个核苷酸mRNA转录所编码，是一种新识别的结合蛋白。通过使用cDNA文库和大规模的DNA印迹技术发现，IMP3基因在胰腺癌和肺癌中过表达，而且与最初胰腺癌克隆的KOC是同源基因[10-11]。有研究发现，在早期胚胎形成的过程中，IMP3基因在肌肉组织、上皮组织和胎盘组织中均有表达，但是在成人组织中却未发现表达。此外，IMP3可以促进白血病细胞的增殖，亦表明是一种胚胎性细胞，可能在调控细胞的增殖方面起着非常重要的作用。

IMP3基因的同系物为Vg1-RBP，有研究表明，IMP3与Vg1-RBP/Vera关系密切，在卵母细胞的Ⅲ期和Ⅳ期，Vg1-RBP/Vera可以调节Vg1 RNA的转化生长因子定位在生长极，并且对于中胚层的诱导和左右轴的形成非常重要[12]。Vg1-RBP属于ZBP-1家族成员之一，ZBP-1包括两种RNP，4种KH区域，涉及许多转录后的调控，包括mRNA的定位、稳定和翻译，ZBP-1结合编码序列，序列存在于肌成纤维细胞的β-actin mRNA的3，-UTR，并且定位在前缘部分细胞β-actin mRNA，这种定位被认为与前缘的范围有一定的关系，Vg1-RBP结合于3，-UTR of Vg1 mRNAcis-acting元素，被称为植物极定位元件(vegetal localization element，VLE)，定位Vg1 mRNA 于非洲爪蟾种属的生长极，与体细胞发现的相似，同时已经发现Vg1-RBP与神经嵴细胞的细胞迁移有密切关系[13]。

在胚胎的形成时期，IMP3基因在结合、转录和稳定胚胎IGF II的过程中起着非常重要的作用。IGF II过表达与各脏器肿瘤的发病机制有关系，其曾经被发现在贝克威斯韦德曼氏症、乳腺癌和鼠模型的肝癌组织中过表达，提示其与不同器官的肿瘤病变的发生有着一定的关系[14-15]。IMP3还可以间接调控IGF II基因的表达，而IGF II通过激活和结合IGFⅠ受体，使酪氨酸激酶氧化磷酸化，氧化磷酸化的IGFⅠ受体再次将传导促有丝分裂的信号传到细胞内，参与肿瘤的形成过程[16-18]。因此可以推测，IMP3基因通过稳定IGF II mRNA来参与癌变，还可能结合和影响其他mRNA来影响潜在的恶性肿瘤细胞。

IMPS家族对于细胞的粘附和侵袭至关重要，在正常组织的形成和恶性组织的形成过程中，IMPS可能与细胞粘附和侵袭有关系。最近，应用RNA干扰技术发现了IMP3基因在分子生物学中的作用，了解到IMPS家族基因的缺失与mRNA编码细胞外基质以及粘附蛋白的等位基因的下调有关，特别是与CD44mRNA的5.0Kb密切相关。Hela细胞进一步研究发现，IMPS的缺失与mRNA编码的细胞外基质，粘附蛋白的等位基因下调有关，特别是5.0Kb的CD44 mRNA。CD44是一种免疫超家族的细胞粘附分子的成员之一，通过基质金属蛋白酶参与了细胞的粘附，降解Ⅳ型的胶原纤维，并且还参与了肿瘤细胞的侵袭[19]。这些提示CD44 mRNA可能参与了调节IMPS家族对肿瘤细胞的侵袭和转移。CD44的选择性调控通过IMPS包括IMP3提供附加的复杂水平来控制CD44的表达，粘附蛋白CD44的下调可以使细胞的足突消失，从而减少了细胞之间的粘附，使其更早的扩散到腹腔。CD44转录可能受到了IMP家族的调控。此外，IMP3基因还可以调节细胞粘附分子(ALCAM，SynCAM，MCAM)，CD24和基质金属蛋白酶1等的表达，而这些分子均与细胞的粘附和肿瘤的侵袭性有关系。

IMP3基因可以通过结合不同的目的基因mRNA，参与mRNA调控转录和反转录，参与细胞的生长过程，在恶性肿瘤组织中呈过度表达状态，与细胞的高分级和恶性肿瘤的发生和发展密切相关，同时还可以间接的下调粘附蛋白，从而出现了细胞肿瘤的侵袭和转移。

2 IMP3基因的表达

2.1 在骨肉瘤中的表达

骨肉瘤是发生于青少年的一种恶性肿瘤，其恶性程度甚高，预后极差。骨肉瘤具有侵袭力强，转移较早且转移率高等特点，可于数月内出现肺部转移，截肢后3～5年存活率仅为5%～20%，而且经常导致临床治疗的失败和患者的死亡。因此，积极寻找一种特异性的标记物，建立起敏感的检测方法，对于骨肉瘤的早期发现，以及提高患者的术后生存率具有非常重要的意义。IMP3基因是在癌组织中的呈过表达的k同源蛋白。李康华等[20]采用免疫组化的方法检测了IMP3基因在骨肉瘤组织和骨软骨瘤组织中的表达情况，结果发现，在骨肉瘤组织中，IMP3基因的表达明显增加，提示IMP3基因的表达活化可能与骨肉瘤的发生密切相关，但是具体的作用机制还需要进一步的研究。此外，李康华等[20]还对IMP3基因阳性表达率与患者随访结果进行了logistic回归分析，发现IMP3基因表达强弱与骨肉瘤患者术后的3年生存率呈负相关，而且差异有统计学意义，表明IMP3基因表达阴性者的生存时间较IMP3基因表达阳性者的生存时间更长。推测IMP3基因可能不仅与骨肉瘤的发生有关，而且与骨肉瘤的病情发展也存在着紧密的关系，在临床上可以作为一种新的标记物，通过检测IMP3基因的表达，从而提高对骨肉瘤的早期诊断和早期治疗，以延长骨肉瘤患者的术后生存时间。

2.2 在胰腺癌中的表达

胰腺癌是胰外分泌腺的恶性肿瘤，消化系统常见的恶性肿瘤之一，发病率近年来明显上升，且恶性程度高，发展较快，预后较差。临床上主要表现为腹痛，食欲不振，消瘦和黄疸。发病年龄以45～65岁多见，男女之比为1.58∶1，居恶性肿瘤的6～7位，早期诊断十分困难，治疗效果也不理想，病死率很高，各国统计5年生存率仅为2%～10%，病因与发病机制至今未明。

胰腺肿瘤最初只是通过穿刺取活检等有创手段来得以明确，而最近有研究表明，IMP3基因可用于区分胰腺疾病的良性和恶性。IMP3基因是一种癌胚蛋白，而且对于正常的胰腺组织的胚胎发育必不可少，1996年首先在胰腺癌组织中发现，并于1997年被克隆。随后的一些研究发现，IMP3mRNA在33%～79%的胰腺癌中都有明显的增加，其中大部分人经过手术切除癌组织。2005年，Yantiss等[21]首先描述了IMP3基因在胰腺癌和晚期的病理分期中的关系，分析了19例胰腺癌患者组织中IMP3的表达情况，发现IMP3基因在慢性胰腺疾病和Ⅰ期的胰腺癌患者组织中表达甚微，而在Ⅱ期的胰腺癌组织中表达量增加(达86%)，在Ⅲ期和Ⅳ期胰腺癌组织中表达可增至100%。Wagner等[22]研究发现，胰腺组织中IMP3基因过度表达可以导致腺泡细胞的增殖和分化，提示IMP3基因可能与恶性组织的侵袭关系密切。该项研究发现，IMP3基因在正常的胰腺组织和胰腺炎中的表达明显低于其在胰腺癌组织中的表达情况，推测IMP3基因在临床上可以作为一种新的标记物，通过检测IMP3基因的表达，从而提高对胰腺癌的早期诊断和治疗，以延长胰腺癌患者的生存时间。

2.3 在肾细胞癌中的表达

肾细胞癌是肾癌中最常见的病理类型，占原发性肾恶性肿瘤的85%左右。肾癌的高发年龄为50～70岁，男女比例为2∶1，约有30%～50%的肾癌缺乏早期临床表现，多在体检或做其他疾病检查时被发现。肾癌早期可以通过切除局部病灶给予治疗，然而一旦发生了远处转移，其临床治疗的效果将极差。Jiang等[23]通过免疫组化的方法和RT-PCR的方法研究发现，IMP3基因在转移的肾细胞癌中高度表达，同时在对Ⅲ期原发性肾癌患者的随访观察，发现几乎所有的IMP3表达阳性的患者，虽然经过肾切除术，但是仍能发生转移，而且发生远处转移的可能性比阴性的患者要高6倍左右。因此，通过检测IMP3基因的表达，能够预测原发性肾细胞癌是否会发生转移，早期给予处理，对其预后将具有非常重要的意义。有研究还发现，IMP3基因的表达与肾细胞癌已经明确的病理学指标有关，该基因表达于肾细胞癌的高分期和大的肿瘤组织中，IMP3基因表达阳性的患者死亡危险系数明显高于采用其他的病理性预测因子和临床预测因子，如年龄、性别、肿瘤的大小及组织类型等。

同时，Jiang等[23]在肾细胞癌中发现了IMP3基因表达量的增加与其恶性生物学行为有关，并且报道了在TNMI期肾细胞癌中，IMP3基因阳性患者的5年生存率为44%，而阴性患者的5年生存率却高达98%。而在Ⅱ期和Ⅲ期肾细胞癌中，IMP3基因阳性表达者5年生存率分别为41%和16%，而该基因阴性表达患者5年生存率分别为94%和62%。

最近亦有研究发现，IMP3基因在肾脏的透明细胞癌中的表达与Jiang等[23]的报道一致。Parker等[24]发现，IGF-IR的表达与肾脏的透明细胞癌表面，并且与性别和组织的分期等密切相关，因此IMP3基因可能会成为预测该疾病的预后因子，指出IGF-1R和IMP3基因作为肾透明细胞癌患者的预后因子，在一定程度上有一定的可重叠性，表明IMP3基因可能会通过影响IGF细胞的信号传导通路，使IGF-Ⅱ激活和结合于IGF-1受体，进而促使酪氨酸激酶氧化磷酸化，氧化磷酸化的IGF-1受体再次将促有丝分裂的信号传到细胞内，从而促进了肿瘤的形成。

相关实验已经证实，IMP3基因的表达与肾细胞癌的病死率的高低和是否会发生远处转移密切相关，这将对于识别高危人群有很重要的意义，以便于进行及时的治疗，而且IMP3和IGF通路可能会成为治疗肾细胞癌新靶点。

2.4 在子宫内膜癌中的表达

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，约占妇科肿瘤的20%～30%，近年来其发病率和病死率均呈上升的趋势。自20世纪80年代以来，子宫内膜癌的发病率每10年以近似几何对数的速度增长，进入21世纪后，每年平均患病的例数已达到30年前的40倍之多，已跃居妇科恶性肿瘤的第二位。目前，该病的病因及发病机制尚不完全清楚，预后监测机制也不完善，因此为子宫内膜癌的早期临床诊断、指导治疗和预后的评价寻找一种可靠而且有效的方法，并进一步探讨该病的发病机制，已成为目前该病研究的首要任务。

20世纪80年代，两种主要类型的子宫内膜癌被识别：Ⅰ型子宫内膜癌是雌激素依赖型，与子宫内膜的增生或子宫内膜的上皮内瘤变有着密切的关系，约占子宫内膜癌的65%～80%，而且都是低度分级和低分期；Ⅱ型子宫内膜癌是非雌激素依赖型，约占子宫内膜癌的10%～30%，且多见于年长的绝经期妇女，通常为高分级和高分期，病理类型是子宫内膜浆液性乳头状癌和子宫内膜透明细胞癌。

Zheng等[25]通过免疫组化的方法研究发现，IMP3基因是一种极好的胞浆标记物，能够用来区分Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌。与子宫内膜样癌相比较，IMP3基因在子宫内膜浆液性乳头状癌中的表达率为94%，而在Ⅱ型的其他亚型中，如透明细胞癌中可以表达50%；而在Ⅰ型内膜癌中表达很微弱，表明IMP3基因作为一种特异性很高的胞浆标记物主要表达于Ⅱ型子宫内膜癌中，可用来区分两种不同类型的子宫内膜癌。而IMP3基因在透明细胞癌和浆乳癌中的表达明显不同，可能预示着这两种癌有着不同的发病机制。此外，研究还发现在不同的子宫内膜癌的癌前病变中IMP3基因表达不同，在子宫内膜不典型增生或上皮内瘤变(Ⅰ型内膜癌的癌前病变)中IMP3基因表达阴性，而在浆液性或透明样的腺瘤样组织中(Ⅱ型子宫内膜癌的癌前病变)IMP3基因的表达率分别为14%和16%。子宫内膜浆液性癌变也被认为是Ⅱ型浆液性乳头状癌的早期形式，也发现其有较高的IMP3基因的表达，与在浆液性乳头状癌中的表达是一致的。

Vikesaa等[26]发现，IMP3基因与肿瘤的侵袭性有很密切的关系，认为其可能在促进细胞的转移过程中起着非常重要的作用，是子宫内膜瘤样病变的潜在恶性生物学标记，可能是转化为Ⅱ型子宫内膜癌之前的早期事件，有可能会成为诊断子宫内膜癌有意义的指标。

2.5 在宫颈腺癌中的表达

现在认为宫颈原位腺癌是浸润性腺癌的癌前病变，有时候很难与宫颈的一些良性病变区分开来。目前的一些辅助检查手段，如分子生物学和免疫组化的方法对于其的诊断和鉴别诊断价值有限。Li等[27]应用免疫组化的方法，研究了胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3(IMP3)和p16INK4a，其中44例宫颈原位腺癌和23例良性宫颈病变中的表达情况，23例宫颈良性病变中，有19例显示局灶性的输卵管化生[27]。研究结果显示，44例宫颈原位腺癌中，有41例IMP3基因表达阳性，其中＞50%的细胞表达29例，5%～50%表达10例，＜5%表达2例，其中有34例呈强阳性表达，有5例为中等阳性表达，而2例为弱阳性表达，而所有的正常宫颈内膜腺体和伴有输卵管化生的宫颈内膜中IMP3均为阴性表达。p16INK4a在所有的宫颈原位腺癌中均有表达，表达模式为胞质阳性，或胞质和胞核均有表达，表达强度中等阳性的有7例，其余的均为强阳性表达。23例正常宫颈内膜中2例＜5%宫颈腺上皮p16INK4a表达为弱阳性，而19例伴有输卵管化生的宫颈内膜中，有14例＞50%输卵管化生上皮胞质和胞核表达阳性，5例为＜20%的上皮表达，表达强度分别为强阳性的有4例，中等阳性的有7例，弱阳性表达的有8例。该项研究证实了IMP3和p16INK4a在宫颈原位腺癌中均明显表达，表明这2个标记物可以用于宫颈原位腺癌和良性宫颈内膜腺体的鉴别诊断，特别是对于诊断有困难的交界性的病例意义更大，这对于不明确的宫颈原位癌的诊断提供了有意义的参考价值，通过联合检查，推测其有可能在宫颈癌的诊断中起了非常重要的作用。

2.6 在其他肿瘤组织中的表达

Köbel等[28]研究卵巢癌发现，IMP3基因高度表达于粘液性腺癌中，阳性表达率约占86%，其次是在卵巢的透明细胞癌中达52%，浆液性腺癌中达50%，而在子宫内膜样腺癌中表达率却最低，仅占27%。对于疾病的相关存活率的分析发现，IMP3基因表达阴性的Ⅰ期和Ⅱ期卵巢透明细胞癌的患者，其5年存活率达88%，而表达阳性者的5年存活率仅为67%，可见，IMP3基因表达阳性的卵巢透明细胞癌患者的生存期明显缩短，推测IMP3基因有可能是评定卵巢透明细胞癌预后的生物学标记物。

Yuan等[29]研究138例结直肠腺癌患者发现，IMP3基因的阳性表达率为74%，而且与肿瘤大小以及是否发生淋巴转移密切相关，同时还观察到发生淋巴转移，而且IMP3基因表达阳性患者的5年生存率比仅发生淋巴转移而IMP3基因表达阴性患者低，这提示IMP3可能有助于促进肿瘤的侵袭性，从而导致患者的预后极差。

Lu等[30]研究发现，IMP3基因在高分级食管癌组织中和食管腺癌中表达增强，而在低分级的食管癌组织中和Barrett食管中几乎不表达，可见IMP3基因也可作为食管腺癌和高分级异常增生的特异性生物学标记物。

越来越多的研究报道证实，IMP3基因可以在许多的肿瘤组织中均有表达，其与人类的恶性生物学行为密切相关，而且该基因表达量的改变还可以作为监测肿瘤恶性行为的发展趋势，提示IMP3在肿瘤的发生发展中起了非常重要的作用，尤其是在肿瘤细胞的增殖和转移中起着更重要的作用。

3 展望

翻译控制和mRNA定位是生殖细胞基因调控和胚胎形成的重要的作用机制，转录后的控制取决于RNA的结合蛋白，这些结合蛋白与哺乳动物生殖有密切的关系[31-32]。IMP3基因作为胰岛素样生长因子家族信使RNA结合蛋白的成员之一，与肿瘤的潜在恶性生物学行为有一定关系，其过度表达于各种肿瘤组织中，如胰腺、肾细胞癌、子宫内膜癌尤其是浆液性乳头状癌等癌组织中，同时已有研究表明，IMP3可以预测肾细胞癌的预后。

IMP3基因作为一种癌胚蛋白，与其目的mRNA相结合，调控着基因的表达，可以作为监测肿瘤的发生、发展的特异性的生物学标记物。该基因在肿瘤的早期诊断，转移检测以及疾病的有效治疗和预后中具有非常重要的潜在应用价值，很可能会发展成为一种新的肿瘤学标记物，但IMP3基因在肿瘤的发生发展中的具体作用机制尚未完全阐明，有待于进一步研究，从而为肿瘤的治疗及判断预后提供一个新的有效的途径。