袁亚芳+陈文宇+潘稚芬

[摘要] 睡眠呼吸暂停低通气综合征是一组常见的睡眠疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）、中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征（central sleep apnea-hypopnea syndrome，CSAHS）和混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征（mixed sleep apnea-hypopnea syndrome，MSAHS），其中OSAHS是这组疾病中最常见的一种。近来研究表明随着OSAHS病情逐渐加重，可并发多种心血管疾病，其中充血性心力衰竭是重要合并症之一，研究表明合并心衰会对OSAHS疾病进展及预后产生不利影响，但目前对其机制尚不十分明确，本文就目前国内外OSAHS伴发心衰可能机制进行综述。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；充血性心力衰竭；发病机制；研究进展

[中图分类号] R766 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）35-0165-04

[Abstract] Sleep apnea hypopnea syndrome is a common group of sleep disorders， including obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome（OSAHS）， central sleep apnea-hypopnea syndrome（CSAHS） and mixed sleep apnea-hypopnea syndrome（MSAHS）， of which OSAHS is the most common of this group of diseases. Recent studies have shown that with the gradual increase of OSAHS condition， a variety of cardiovascular diseases can be complicated， including congestive heart failure， which is one of the important complications. Studies have showed that combined heart failure will have adverse effect on OSAHS disease progression and prognosis. But its mechanism is still not very clear. This article summarizes the possible mechanisms of OSAHS associated with heart failure at home and abroad.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Congestive heart failure； Pathogenesis； Research progress

OSAHS指患者睡眠狀态下由于气道塌陷性增加引起上气道部分或完全阻塞、气流受限，导致反复出现低通气和（或）呼吸中断，引起间歇性低氧血症伴高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，进而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。随着OSAHS患者间歇性缺氧程度的加重可引起机体神经内分泌失调、氧化应激及能量调节障碍，如若未行干预可进一步导致高血压、冠心病、心律失常及肺动脉高压等一系列心血管并发症[1-3]。近年来人们对上述诸多心血管并发症进行深入研究后发现，心衰可能是导致OSAHS预后不良的独立危险因素。研究显示40%～60%慢性充血性心力衰竭患者存在睡眠呼吸暂停，而与OSAHS相关的心力衰竭患者占到心力衰竭总数的5%～10%[4]。心衰有可能加重机体上气道阻力，促进OSAHS疾病发生发展，然而目前OSAHS并发心衰的研究相对较少，本文就目前国内外有关OSAHS并发心衰的可能机制研究进行综述。

1 OSAHS并发充血性心力衰竭的研究概况

国外流行病学调查发现OSAHS与充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）发生相关，美国学者Shahar E等[5]进行的一项睡眠心脏健康专题研究表明睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）>11次/h的OSA患者发生CHF的相对危险性为2.38，且独立于其他危险因素。进一步研究显示11%～37%的CHF患者合并有OSA，该数据提示心血管疾病患者睡眠障碍发生率较高。同期一项关于慢性心衰与OSAHS关系的前瞻性研究显示左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）与CHF相关，45%的研究对象中有26%合并有OSAHS[6]。国内学者周新春等[7]对328例CHF患者进行多导睡眠呼吸监测后发现，合并OSAHS的患者高达61.6%，并且该组患者OSAHS发病率随心衰程度加重而增加。蔡煦等[8]通过流行病学调查显示在60岁以上的OSAHS老年患者中，心衰程度随AHI值增加而加重，该学者对研究数据分析后指出OSAHS可能是CHF发生的独立危险因素。另有数据研究表明约10%的收缩性心力衰竭患者可能患有OSAHS[9]。上述研究表明，OSAHS并发心衰并不少见。

2 OSAHS并发充血性心力衰竭机制的研究概况

目前OSAHS并发CHF的具体机制尚不十分明确，多项研究表明交感神经兴奋性增加、氧化应激、内皮功能障碍、肺动脉高压、心肌细胞凋亡、RAAS系统激活等可能是疾病发生发展的重要因素。

2.1交感神经系统兴奋性增加endprint

多项研究提示OSAHS患者睡眠及清醒状态下交感神经活性高于健康人[10]，而Kim SJ等[11]也通过动物模型证实这一现象的存在，其研究发现OSAHS模型大鼠体内交感神经活性一直持续到间歇低氧结束后1 h。该机制可能与OSAHS睡眠时反复呼吸暂停引起的低氧血症及高碳酸血症对颈动脉窦和主动脉体长期刺激有关[12]，另外缺氧可增加外周化学反射对其的敏感性，并直接影响交感神经中枢控制系统。进一步研究发现持续交感神经兴奋可引起OSAHS患者体内去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）显著升高。相关研究也显示OSAHS患者NE增高明显[13，14]。NE既参与心室重构又增强心肌收缩力、收缩周围血管、增加后负荷及加快心率从而使心肌耗氧量增加，因此NE与CHF密切相关[15]。OSAHS患者交感神经兴奋性增加使其患高血压风险相应增高，研究提示约50%的OSAHS患者同时合并高血压，约30%高血压患者伴有OSAHS，进一步研究发现其血压呈非勺形改变，而这种改变可进一步引起左心室肥厚和CHF[16-18]。另一方面，OSAHS交感神经系统过度兴奋也可能引起机体心率变异率（heart rate variation，HRV）下降，下降的程度与OSAHS病情的严重程度正相关，有学者[19]发现心衰患者HRV降低，降低程度与心功能分级呈负相关，因此认为OSAHS患者心率变异率下降可能与心衰有某种联系，但是其确切机制尚不十分明确。

2.2氧化应激、炎症及内皮功能障碍

氧化应激是指由于活性氧（reactive oxygen species，ROS）过度产生与抗氧化防御机制减弱，两者平衡失调造成的组织损伤[20]。研究表明OSAHS患者血清及呼吸道局部氧化应激标志物水平增高，而抗氧化物水平下降，且与其病情严重程度相关[21-23]。该机制可能与慢性间歇性缺氧有关，它类似于心肌缺血再灌注损伤，另外交感神经兴奋性增强及睡眠紊乱也可能发挥一定作用[20]。氧化应激可选择性激活依赖核因子κB（NF-κB）的促炎症反应途径，并调节黏附分子、炎症细胞因子、脂肪因子的产生，包括IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α（TNF-α）、细胞黏附因子-1（ICAM-1）等[24]。ROS及炎症介质可共同作用于心肌亚细胞结构如蛋白质、核酸、线粒体等，引起心肌细胞能量代谢障碍、结构发生改变等使心肌收缩舒张功能受损促进心衰发生[25]。姜秀峰等[26]通过鼠OSAHS模型發现血清ROS标志物升高程度与心功能指标（LVEF）呈显著负相关，从而说明氧化应激与心衰关系密切。研究发现ROS作用于血管内皮可使其释放的主要缩血管物质内皮素水平升高，而主要的舒血管物质一氧化氮水平降低，血管强烈收缩、内皮损伤功能障碍及血管重建，升高血压[27]、肺动脉压力[28，29]，增加心脏负荷促成CHF发展。另外，有学者认为ROS作用于血管内皮细胞可造成大量氧化的低密度脂蛋白（Oxidized low density lipoprotein，OLDL）产生，诱导大量炎症因子及血管基因表达改变[27]，促成动脉粥样硬化发生从而影响心肌供血。

2.3 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）

RAAS主要由肾素、血管紧张素转换酶（angioten-sin-converting enzyme，ACE）、血管紧张素原组成，最后生成血管紧张素、醛固酮而发挥生理效应。OSAHS与RAAS的关系十分复杂，目前尚不十分明确。研究表明OSAHS体内存在循环和局部RAAS激活[30-32]，其机制可能与低氧、高碳酸血症、交感神经过度激活及氧化应激有关[33，34]。RAAS的激活促进生长因子的产生、促原癌基因表达及增加胞外基质合成等作用，参与心肌肥厚及心室重构[35]。此外，其效应物血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可直接收缩全身微动脉使血压升高，并可促进交感神经末梢释放递质，导致血儿茶酚胺水平进一步升高加强对心血管作用，另外AngⅡ也可促进醛固酮释放，导致血容量增加、心脏前负荷增加[34，35]。国外有学者通过犬心衰模型发现RAAS活性增高与心肌舒缩功能障碍密切相关[36]。然而另有研究[37]称OSAHS体内脂肪细胞产生的未酯化脂肪酸通过氧化应激反应，产生氧化的脂肪酸作用于肾上腺分泌醛固酮，同时负反馈导致RAAS活性降低。因此RAAS可能对OSAHS并发心衰起到一定促进作用，但是具体机制尚未得到证实。

2.4 其他

OSAHS患者睡眠时上气道阻力增加，因对抗该阻力会导致胸腔负压增大，进而降低右心房压力、增加静脉回流和长期往复使得右心前负荷增加，右心扩大促成右心衰。右室前负荷增加后，室间隔左移，左心室充盈及顺应性下降，从而导致心搏出量减少，使左心功能受损[12]。另外，缺氧激活心肌原癌基因介导心肌细胞凋亡[38]，并可启动心肌细胞自噬性死亡，最终出现心肌病理性重塑[39]。OSAHS患者反复发作的夜间低氧会刺激肾脏分泌促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的增加，导致红细胞生成增多，血液黏稠度增加，血流缓慢，加速心血管受损的发生[12]。有学者[40]发现OSAHS伴发CHF患者出现的低碳酸血症、低氧血症、通气增益效应增高、循环时间增长以及微觉醒可介导一种特殊模式的中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA），即陈-氏呼吸（Cheyne-Stokes respiration，CSR），常将二者统称为CSR-CSA，其主要通过低氧和微觉醒引起交感神经活性增强，形成恶性循环进一步加重心脏负担。

3 小结与展望

CHF发病机制较为复杂且受到多重因素的综合影响，随着多导睡眠监测技术（polysomography technology，PSG）的普及，有越来越多CHF被检出合并有OSAHS，然而OSAHS是否是其患病的独立危险因素目前尚无定论。OSAHS并发CHF的机制目前研究较少，现阶段的研究多集中于交感神经系统兴奋性增加、氧化应激、炎症反应、内皮功能障碍、RAAS、胸腔负压增大及心肌凋亡等方面。现有研究结果显示缺氧与高二氧化碳、神经内分泌系统激活、心肌细胞凋亡、肺动脉高压、氧化应激、内皮功能紊乱等的综合作用可能是OSAHS患者心功能恶化的主要原因，但是上述研究中所涉及的交感神经递质（如儿茶酚胺、神经肽Y、降钙素基因相关肽、5-羟色胺等）及血管活性物质（如心钠肽、脑钠肽、降钙素基因相关肽及血管活性肽等）是否确实受到OSAHS产生的病理生理环境影响，又在OSAHS并发CHF的过程中扮演了何种角色及具体作用机制仍未阐明，因此尚不能完全揭示这一发病机制。另外，OSAHS并发CHF患者体内是否存在基因表达、信号转导通路、心脏受体、细胞离子通道、蛋白酶的异常及其生理机制亦无相关研究。未来随着分子生物学技术的发展，可在基因分子水平、细胞水平等方面对OSAHS合并CHF的机制进行更加深入的研究，并可通过多中心、大样本研究加以验证，最终为该疾病的临床诊治和药物研发提供新的循证医学证据。endprint

[參考文献]

[1] 中华医学会呼吸病学分会. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2012，35（1）：9-12.

[2] 中华医学会呼吸病学分会. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者持续气道正压通气临床应用专家共识（草案）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2012，35（1）：13-18.

[3] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（基层版）写作组. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（基层版）[J].中华全科医师杂志，2015，14（7）：509-515.

[4] Sehulz R，Grebem M，Eisele HJ，et al.Obstructive sleep apnea-related cardiovascular disease[J].Med Klin，2006， 101（4）：321-327.

[5] Shahar E，Whitney CW，Redline S，et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease：Cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study[J]. Am J Respir Crit Care Med，2001，163（1）：19-25.

[6] Wang H，Parker JD，Newton GE，et al.Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure[J].J Am Coil Cardiol，2007，49（15）：1625-1631.

[7] 周新春，孙胜波，王新本，等. 气道正压通气治疗对CHF合并睡眠呼吸暂停患者最大摄氧量等的影响[J]. 心血管康复医学杂志，2015，24（1）：54-56.

[8] 蔡煦，黄剑锋，徐非，等. 应用便携式多导睡眠监测仪对边远地区慢性心力衰竭伴睡眠呼吸暂停患者的临床意义[J]. 中国循环杂志，2015，30（5）：433-437.

[9] Costanzo MR，Khayat R，Ponikowski P，et al. Mechanisms and clinical consequences of untreated central sleep apnea in heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（1）：72-84.

[10] Chouchou F，Pichot V，Barthelemy JC，et al. Cardiac sympathetic modulation in response to apneas/hypopneas through heart rate variability analysis[J]. PLoS One，2014， 9（1）：e86434.

[11] Kim SJ，Pilowsky PM，Farnham MMJ. Intrathecal intermittent Orexin-A causes sympathetic long-term facilitation and sensitizes the peripheral chemoreceptor response to hypoxia in rats[J]. J Pharmacol Exp Ther，2016，358（3）：492-501.

[12] Goya TT，Silva RF，Guerra RS，et al. Increased muscle sympathetic nerve activity and impaired executive performance capacity in obstructive sleep apnea[J]. Sleep，2016，39（1）：25-33.

[13] Bodez D，Guellich A，Kharoubi M，et al. Prevalence，severity，and prognostic value of sleep apnea syndromes in cardiac amyloidosis[J]. Sleep，2016，39（7）：1333-1341.

[14] Aziz M，Ali SS，Das S，et al. Association of subjective and objective sleep duration as well as sleep quality with non-invasive markers of sub-clinical cardiovascular disease（CVD）：A systematic review[J]. J Atheroscler Thromb，2017，24（3）：208-226.

[15] Hendrikx T，Sundqvist M，Sandstrm H，et al. Atrial fibrillation among patients under investigation for suspected obstructive sleep apnea[J]. PloS One，2017，12（2）：e0171575.

[16] O'Brien LM，Bullough AS，Chames MC，et al. Hypertension，snoring，and obstructive sleep apnoea during pregnancy：A cohort study[J]. BJOG， 2014，121（13）：1685-1693.endprint

[17] Floras JS，Ponikowski P. The sympathetic/parasympathetic imbalance in heart failure with reduced ejection fraction[J]. Eur Heart J，2015，36（30）：1974-1982.

[18] Groehs RV，Toschi-Dias E，Antunes-Correa LM，et al. Exercise training prevents the deterioration in the arterial baroreflex control of sympathetic nerve activity in chronic heart failure patients[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，308（9）：H1096-H1102.

[19] 黃树生. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者心律失常发生率及影响因素[J]. 中国老年学杂志，2016，36（15）：3753-3754.

[20] Drager LF，Polotsky VY，O'Donnell CP，et al. Translational approaches to understanding metabolic dysfunction and cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309（7）： 1101-1111.

[21] Kim KS，Kwak JW，Lim SJ，et al. Oxidative stress-induced telomere length shortening of circulating leukocyte in patients with obstructive sleep apnea[J]. Aging Dis，2016，7（5）：604-613.

[22] Lim DC，Brady DC，Po P，et al. Simulating obstructive sleep apnea patients 9 oxygenation characteristics into a mouse model of cyclical intermittent hypoxia[J]. J Appl Physiol，2015，118（5）：544-557.

[23] Micheu MM，Rosca AM，Deleanu OC. Stem/progenitor cells and obstructive sleep apnea syndrome-new insights for clinical applications[J]. World J Stem Cells，2016，8（10）：332-341.

[24] Nerfeldt P，Friberg D. Effectiveness of oral appliances in obstructive sleep apnea with respiratory arousals[J]. J Clin Sleep Med，2016，12（8）： 1159-1165.

[25] Kondo K，Bhushan S，King A L，et al. H2S Protects Against Pressure Overload Induced Heart Failure via Upregulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase（eNOS）[J].Circulation，2013，127（10）：1116-1127.

[26] 姜秀峰，苏梅，丁文筱，等. 慢性间歇低氧对大鼠心血管系统的影响及脂联素的保护作用[J]. 中华结核和呼吸杂志，2014，37（12）：888-892.

[27] Zhang M，Perino A，Ghigo A，et al. NADPH oxidases in heart failure：Poachers or gamekeepers？[J]. Redox Biol，2013，18（9）：1024-1041.

[28] Wojciak-Stothard B，Abdul-Salam VB，Lao KH，et al. Aberrant chloride intracellular channel 4 expression contributes to endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation，2014，129（17）：1770-1780.

[29] 缪莉莉，杨楠，张锦. 睡眠呼吸暂停低通气综合征与肺动脉高压的相关研究[J]. 中国呼吸与危重监护杂志，2014，13（2）：146-149.

[30] 喻淑慧，李园园，胡克. 去肾交感神经术治疗顽固性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展[J]. 中国呼吸与危重监护杂志，2015，14（3）：317-320.

[31] Nisbet LC，Yiallourou SR，Biggs SN，et al. Preschool children with obstructive sleep apnea：The beginnings of elevated blood pressure[J]. Sleep，2013，36（8）：1219-1226.endprint

[32] Hohl M，Linz B，Bohm M，et al. Obstructive sleep apnea and atrial arrhythmogenesis[J]. Curr Cardiol Rev，2014， 10（4）：362-368.

[33] Zhao Q，Huang H，Wang X，et al. Changes of serum neurohormone after renal sympathetic denervation in dogs with pacing-induced heart failure[J]. Int J Clin Exp Med，2014，7（11）：4024-4030.

[34] 莫曉云，刘建红，谢宇萍，等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压的特点及危险因素[J]. 中华医学杂志，2016，96（8）：605-609.

[35] Mentz RJ，Stevens SR，Devore AD，et al. Decongestion strategies and renin-angiotensin-aldosterone system activation in acute heart failure[J]. JACC Basic Transl Sci，2015，3（2）：97-107.

[36] Patel VB，Zhong JC，Grant MB，et al. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure[J]. Circ Res，2016，118（8）：1313-1326.

[37] Araghi MH，Chen YF，Jagielski A，et al. Effectiveness of lifestyle interventions on obstructive sleep apnea（OSA）：Systematic review and meta-analysis[J]. Sleep，2013，36（10）：1553-1562.

[38] Kendzerska T，Gershon AS，Hawker G，et al. Obstructive sleep apnea and risk of cardiovascular events and all-cause mortality：A decade-long historical cohort study[J]. PLoS Med，2014，11（2）：e1001599.

[39] Hglund N，Sahlin C，Kesek M，et al. Cardioversion of atrial fibrillation does not affect obstructive sleep apnea[J].Ups J Med Sci，2017，122（2）：114-118.

[40] Gami AS，Olson EJ，Shen WK，et al. Obstructive sleep apnea and the risk of sudden cardiac death：A longitudinal study of 10，701 adults[J]. J Am Coll Cardiol，2013， 62（7）：610-616.

（收稿日期：2017-08-17）endprint