王世强，王雄彪

全球哮喘防治创议（GINA）指出支气管哮喘（以下简称哮喘）是一种异质性疾病，其发病年龄也是其异质性表现之一，不同年龄段发病的哮喘临床特点及预后不同。通常成年前（＜18岁）无哮喘病史，成年后首次发病的哮喘为成人哮喘。与青少年期（12～18岁）起病哮喘相比，成人哮喘中女性发病率高，具有非特应性，多和职业暴露有关，并伴有肺功能快速下降，对标准化的哮喘治疗反应差，预后不佳，且成人哮喘易被误诊或忽视。目前临床上对青少年期起病哮喘研究较多［1］，而对成人哮喘关注较少。因此，本文现对成人哮喘的特点及研究进展综述如下。

1 成人哮喘的临床特点

儿童期或青少年期起病的哮喘是典型的过敏体质，患者多有家族哮喘史或过敏史，对糖皮质激素治疗的反应性较好，且预后较好。有研究显示，与儿童哮喘相比较，成人哮喘和过敏的相关性较弱［1］，大部分患者疾病进展快，预后较差［2］。虽然成人哮喘患者大部分有过敏史，半数以上患者合并过敏性鼻炎，部分合并湿疹，但过敏的比例显著低于儿童期起病哮喘；成人哮喘发作的主要诱因是感染，儿童期起病哮喘发作的首要诱因为接触过敏原［2］。2004年MIRANDA等［3］根据起病年龄将哮喘进行分类，发现早期起病哮喘患者过敏情况更明显。RANTALA等［4］研究发现，近期有下呼吸道或上呼吸道感染者发生成人哮喘的危险性显著增加，OR值分别为7.18和2.26。以上结果说明过敏仍是成人哮喘的主要发病因素之一，但与儿童期起病哮喘相比，其因过敏诱发的比例相对较低。进一步说明除过敏因素外，感染等原因也是促进成人哮喘发生、发展的因素之一。

与青少年期起病哮喘相比，成人哮喘发作时气流阻塞较大，预后不佳，对标准的哮喘治疗反应差。JENKINS等［5］研究发现，与儿童期起病哮喘相比，成人哮喘患者肺功能损害程度较重，且与哮喘发病时间无关。RNMARK等［6］随访20岁以后发病的哮喘患者发现，成人哮喘很少有缓解，发病时年龄与哮喘的严重程度有关。

JENKINS等［7］研究显示，儿童哮喘患儿肺功能损害程度与病程有关，成人哮喘患者肺功能损害程度与哮喘病程无关。该研究还发现，成人哮喘组与儿童哮喘组第1秒用力呼气末容积占预计值百分比（FEV1%）下降程度间无差异，且成人哮喘组患者FEV1%与病程无明显相关性。提示成人哮喘的肺功能下降速率远快于儿童哮喘。AMELINK等［8］研究发现，无过敏因素的成人哮喘男性患者有发展为持续性气流受限的危险。

2 哮喘风险因素和发病机制

虽然任何年龄段起病的哮喘的病因均未十分明确，但是成人哮喘的一部分风险因素是确定的，包括空气污染、职业暴露、吸烟、氧化应激、社会心理因素、鼻炎、鼻窦炎、呼吸道感染、酒精摄入、肥胖、女性等。

2.1 空气污染 越来越多的文献表明汽车尾气造成的空气污染（NO2和PM2.5）会增加成人哮喘的发病率［9-11］。空气污染和哮喘关系的研究多针对儿童哮喘，而成人哮喘和空气污染的关系是否有不同的机制尚不明确。老年妇女长期暴露于汽车尾气和工业废气造成的空气污染中会增加其呼出气和诱导痰的炎性标志物〔白三烯B4和肿瘤坏死因子（TNF）-4〕。NO2是自由基也是PM2.5的特殊成分，可以引起机体的氧化应激，而氧化应激已经被认为是空气污染造成哮喘的原因［12-13］。另外，基因的多态性可能在因空气污染导致哮喘的过程中起到一定作用［14］。但空气污染造成哮喘的机制尚不明确，需要进一步研究证实。

2.2 职业暴露 相当大比例的新发哮喘和职业暴露有关，职业性哮喘占成人哮喘的10%～25%［15-16］。职业性哮喘分为过敏性哮喘和刺激物引起的哮喘。职业性哮喘的诱发物包括高分子量蛋白和低分子量化学物质。不同的刺激物通过不同的机制诱发哮喘，如IgE和非IgE机制。其中高分子量蛋白引起的哮喘（由IgE介导）是职业性哮喘的主要类型［17-18］。

据报道，20%～25%的成人哮喘患者在工作时哮喘症状加重［19］，因此患者就诊时临床医生对其职业史的询问非常重要，同时特别需注意哮喘症状发生的时间和工作的关系，症状发生可能持续几个小时，而工作后发病可能是职业暴露的一种延迟反应。因此，为了有效控制哮喘，及时发现并尽量避免职业暴露危险因素十分重要。

2.3 吸烟和氧化应激 研究表明，主动吸烟和被动吸烟均是成人哮喘的危险因素［20-21］。过敏性鼻炎患者发生哮喘的危险性较高［22］。然而气道敏感或有呼吸系统疾病的患者常不吸烟，或更容易戒烟［23］。研究显示，吸烟会增加哮喘的严重程度［24］，且哮喘的严重程度与吸烟剂量相关［25］。吸烟可以加速早发或晚发哮喘患者肺功能下降（发病≥10年）［26］。另一项研究表明，无论是早发还是晚发的吸烟哮喘患者，如果是特应性哮喘，则易发展为固定性气流受限，尤其是早发哮喘［27］。

对于新发的轻度成人哮喘患者，低剂量吸入型糖皮质激素对哮喘的治疗效果不受吸烟的影响，但是重症哮喘患者却不同。吸烟可增加非哮喘患者气道炎性细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）数和炎性因子产物［28］。气道上皮细胞直接接触烟雾，产生白介素（IL）-1和IL-8，造成白细胞聚集［29］。同时烟雾也对上皮细胞造成了许多破坏，例如紧密连接受到破坏导致气道上皮渗透性增加和屏障功能减低、线粒体结构和功能的改变、基因表达模式的改变和老化［30］。对于无哮喘的吸烟者，其上皮细胞的完整性也被降低，固生蛋白和层黏联蛋白的厚度增加；对于有哮喘的吸烟者，其上皮细胞也存在类似的改变；而戒烟（至少1年没有吸烟）者的上皮细胞不存在这些改变，说明戒烟可以逆转这些改变，但仍存在中性粒细胞增加的情况［31］。

机体内氧化应激反应的增加和抗氧化水平的降低也可导致成人哮喘的疾病发展。研究显示，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）可能是吸烟者发生成人哮喘的一种中介物质，其含量在吸烟的成人哮喘患者的痰液中明显升高，且与患者每年吸烟量呈正相关，与肺功能第1秒用力呼气末容积/最大肺活量（FEV1/FVC）呈负相关［32］。一项动物实验也表明TSLP参与吸烟引起的哮喘［33］。

2.4 社会心理因素 与正常人相比，抑郁症患者的哮喘发病率至少增加2倍［34］。有研究显示，社会心理因素如心理应激、儿童期不良事件、抑郁症、女性的外向性格是成人哮喘发病的危险因素［35-36］。尽管社会心理因素和哮喘之间的关系还不是非常明确，但有一点已被证明，即患者有控制不良的哮喘病史，其抑郁症的发生风险增加［35-36］。笔者认为，抑郁症可能具有和哮喘相同的病理生理特点，或长期慢性疾病的压力和长期糖皮质激素治疗也可导致抑郁症。研究显示，重度抑郁症患者较正常人有较高的哮喘发病率［37］。

一项meta分析显示，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者的IL-1、TNF-α、IL-6、IL-4水平均升高［37］；而上述炎性因子在哮喘的特殊表型时易升高，且可产生疲劳和无食欲等症状，而这些症状与抑郁症的部分症状是重叠的［38］。同时上述炎性因子可以使下丘脑-垂体-肾上腺轴活化，最终增加肾上腺皮质激素水平和引发抑郁症症状［39］。

2.5 鼻炎、鼻窦炎、呼吸道感染 任何年龄段发病的哮喘均与鼻炎、鼻窦炎有关，不管是过敏性鼻炎还是非过敏性鼻炎均是成人哮喘的独立危险因素，且如果机体IgE水平较高，其哮喘发病率会明显升高［40-41］。鼻炎和鼻窦炎均是一种呼吸道感染疾病，长期反复的上呼吸道感染和下呼吸道感染同样是成人哮喘的风险因素。这些因素的风险性会因患者既往过敏性鼻炎史、有特异性皮肤过敏史、有特异性家族史而增强。

上、下呼吸道感染虽然部位不同，但具有相同呼吸道形态和功能上的改变，从而导致联合气道疾病［42］。严重哮喘患者常存在鼻窦炎病史，成人哮喘也是如此［43］。鼻窦炎的严重程度和气道的嗜酸性炎症、系统性炎症水平呈正相关，和气道的弥散功能呈负相关［44］。成人哮喘患者常合并非过敏性鼻炎，但无论是过敏性还是非过敏性哮喘患者均具有相似的鼻炎症状和炎症情况［44］。

部分情况下，鼻炎、鼻窦炎与哮喘常伴随阿司匹林敏感，临床称为阿司匹林加重型呼吸道疾病（AERD）。典型的AERD即是成年后发生哮喘，30岁出现鼻炎，然后发生哮喘和阿司匹林敏感，经常伴有鼻息肉，一般多见于女性［45］。AERD的特点是气道炎症是嗜酸性粒细胞炎症，对半胱氨酸白三烯敏感，其哮喘症状可以被阿司匹林和酒精摄入、环氧酶-1抑制剂等诱发［46］。有研究显示，AERD患者存在高水平的IL-4、IFN-α，表现为Th1/Th2介导的炎性反应；而嗜酸粒细胞是IFN-α的主要来源，其可促进嗜酸粒细胞产物白三烯的成熟［47］。研究显示，控制不佳的严重迟发性哮喘患者较轻度哮喘患者IFN-α、IL-8水平高，进一步证明了成人哮喘的特殊表型可能是以Th1介导的炎性反应为主［48］。花生四烯酸途径、炎性反应、免疫反应导致的变异基因和葡萄球菌超级抗原均在AERD的发病中起到一定作用［49］。

2.6 酒精摄入 丹麦一项大型研究显示，酒精摄入与成人哮喘发作存在一定关系，适度饮酒可以减少哮喘发病，然而偶然或大量饮酒的人最容易发生哮喘［50］。

有研究显示，酒精代谢的生物标志物〔γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和无糖转铁蛋白（CDT）〕与男性成人哮喘有关，而与女性无关［51］。酒精与哮喘间的关系复杂，纯酒精是温和且短效的支气管扩张剂，而含酒精的饮料中非酒精成分和乙醛可诱发哮喘［52］。研究显示，有早发哮喘的妇女常易醉酒［53］。

饮酒可增加机体血清总IgE水平，即使是少量饮酒（10～70 g/周），机体血清总IgE水平升高这种情况仍可在特应性及非特应性疾病中发现，但对于IgE会介导何种疾病尚不明确［54-55］。体外和体内试验表明，适量、急性的酒精摄入可以引起人类单核细胞抗炎作用，而长期摄入酒精可以上调核因子κB（NF-κB）和促炎作用［56］。研究显示，细胞高活化状态可使酒精的急性摄入变成一种促炎作用［56］。

2.7 肥胖 肥胖是成人哮喘发病的危险因素，尤其是当BMI＞30 kg/m2，同时身高低、体育运动少被认为是另外一个潜在的成人哮喘危险因素［57-58］。与代谢综合征相比，BMI更能作为女性成人哮喘发病的预测项目，这种关系在非过敏体质的个体中更为明显［59］。早发哮喘常不随着肥胖的进展而进展，但是病情会因肥胖变得复杂；而晚发哮喘常随着肥胖的发展而发展；两种类型的哮喘患者使用大剂量的吸入型糖皮质激素后仍有较高住院率，说明其对糖皮质激素均不敏感［60］。因此，有效地控制BMI及适度的运动锻炼对哮喘的发病率有一定影响［61］。此外，肥胖与成人哮喘的发病与控制的关系受种族、年龄和性别的影响［62］。脂肪因子的失衡和促炎因子与哮喘均存在一定关系［63］。

2.8 女性 美国一项研究显示，成人哮喘是40岁女性哮喘的主要表型［64］。成人哮喘的住院患者中男女比例为1∶1.9，国外＞35岁的女性哮喘发生率较男性高20%［65］。研究发现，女性绝经后哮喘发生率降低［66］，其原因可能与绝经后性激素替代治疗有关［67-69］。但亦有研究称性激素与哮喘间的关系尚不明确［70］。此外，与过敏体质人群相比，非过敏体质人群中女性哮喘发生率较高［71］。

2.9 其他 一项有关挪威成人的研究表明，规律服用维生素与成人哮喘的发病率有关［72］。另外有研究表明，长期接触化肥和杀虫剂可能引起哮喘相关的细胞因子变化［73］。

3 治疗及展望

到目前为止，确定哮喘的表型主要依靠其临床特点，而非生物标志物，且无法用同一个机制来解释所有表型。如果哮喘的临床表型不能高度重叠，则无法用1种治疗方法治疗所有表型。然而确定哮喘的临床表型可以帮助揭露哮喘的基因遗传特异性，应用生物标志物可以发现更多的关于哮喘表型的信息［74-75］，从而研究新的方法治疗哮喘。有研究显示，与安慰剂和早发性哮喘相比，抗IL-5抗体可减轻迟发性哮喘患者的哮喘症状［76］。有研究表明，IL-6可能是哮喘严重程度的预测物［77］。有研究显示，新的基因可能参与成人哮喘与职业暴露互相作用，这些基因在NF-κB路径中发挥作用，参与炎性反应，该项发现可能对未来治疗哮喘提供新思路［78］。

综上所述，成人哮喘的发病不仅有过敏因素，还有感染等因素，且其发生发展与空气污染、职业暴露、吸烟、氧化应激、社会心理因素、鼻炎、鼻窦炎、呼吸道感染、酒精摄入、肥胖、女性等有关，同时成人哮喘与许多疾病并存，一定程度上说明其可能具有共同的发病机制，但仍需进一步研究。

作者贡献：王雄彪负责文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校；王世强收集并整理数据，进行论文撰写与修订，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。