金蕾，杨耀芳，2*，汤春红，魏新萍，陈家仪

迄今为止，抗菌药物既是医院治疗感染性疾病最主要的药物之一，又是国家专项整治的重点药物。自2004年时隔十年后，国家卫计委于2015年再次颁布实施的《抗菌药物临床应用指导原则》［1］（以下简称：新版《指导原则》），再度加大了对不合理用药现象的干预力度，实施了针对抗菌药物的管理措施，保障了医疗质量与用药安全。虽然，国家层面分级管理目录至今没有出台，为了落实分级管理制度，正确使用不同级别抗菌药物，通过对照《上海市抗菌药物临床应用分级管理目录（2012年版）》［2］（以下简称《分级管理目录》）中的“非限制使用级、限制使用级和特殊使用级”建立每个药物相关联的“反原则”知识库，利用该知识库信息平台，对感染患者提供用药前、用药中及用药后精细化管理的同时，促使医师掌握药物分级使用的原则，有效地治愈各种细菌感染性疾病。

1 不同分级管理抗菌药物“拦截”知识库

社区医院的抗菌药物使用对象是患者，用药决策者是医师，抗菌药物在细菌性疾病中具有较高的敏感性和特异性。因此，医师用药是否合理，取决于有无抗菌药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜，应了解患者感染的特点、各种抗菌药物的药效学和人体药动学特点，应掌握常用药物的作用和用途、治疗量及不良反应。为此，以《分级管理目录》中的抗菌药物各品种，参照不同厂家不同品规的药品说明书，结合本院在用抗菌药物品种，建立抗感染用药知识库。通过开发具有“拦截”功能系统，有助于医师既掌握抗菌药物适应证和注意事项，又能考虑到儿童、成年人、老年人的年龄不同，选用适合的药物，关键是要正确合理地选择“适应证及适用人群”。例如，大环内酯类的克拉霉素胶囊（山东新华制药股份有限公司）在《分级管理目录》属于“非限制使用级”，禁忌：孕妇、哺乳期妇女禁用。孕妇及哺乳期妇女用药：动物实验中本品对胚胎及胎儿有毒性作用，同时本品及其代谢产物可进入母乳中，故禁用。系统可事前对“孕妇”及“哺乳期妇女”进行拦截。为增加β-内酰胺类抗生素的疗效，由广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂阿莫西林克拉维酸钾分散片（上海新亚药业有限公司），在《分级管理目录》属于“限制使用级”。禁忌：肝功能不全患者禁用。通过对比本中心信息系统“诊断”，采用国际疾病分类（International Classification of Disease，ICD）2010年第10版，通过疾病分类（消化系统疾病）检索“肝疾病”，显示：肝疾病K70-K77 ICD，包括“肝衰竭、中毒性肝病、肝纤维化和硬变、慢性肝炎”等疾病。显然，这些肝病必然会有“肝功能不全”。注意事项：单核细胞增多症的患者服用氨苄青霉素后，较多患者会出现红斑疹，因此单核细胞增多症患者应禁用氨苄青霉素类抗生素。通过检索ICD“单核细胞增多症”，获得“传染性单核细胞增多症、EB病毒性单核细胞增多症、疱疹病毒性单核细胞增多症”等6个病名。为此，通过开发具有拦截功能系统，将ICD中病名与每个抗菌药物品种“禁用疾病”关联，即“对号入座”，当医师开具处方时，对不同品种的禁忌证，系统就能及时“拦截”。如儿童传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是由EB病毒（EBV）感染其单核-巨噬细胞系统所导致，IM的典型表现是儿童原发性EBV的感染。EBV为人类疱疹病毒，全世界超过95%的成年人受到广泛传播而感染。吴洁等［3］临床发现，IM伴肝功能损害。其损害与儿童年龄、季节、病情等有关，此高危患儿应加强监护并得到尽快护肝治疗。所以只要医师的“诊断”一旦出现与肝相关的疾病或者出现单核细胞增多症，电脑随即呈现红色框“绝对禁止”：处方有禁忌，不能保存！系统能做到事前拦截“禁忌”。与此同时，显示说明书“禁忌/禁用”相关内容，供医师阅读。使医师掌握不同级别抗菌药物抗感染治疗时的“反人群”及“反指征”，提示医师对“不同个体”诊断的“各种疾病”是否在“拦截”的范围。

2 不同分级管理抗菌药物“警示”知识库

执行抗菌药物的分级管理原则，应根据患者感染疾病的部位、微生物的种类、机体的状况，制定用药方案。抗菌药物有别于其他药物的重要特点是能产生耐药性，使得治疗效果减弱。目前，抗菌药物“非限制使用级”已成为社区医院抗感染的主力军，为了提高抗菌用药水平，降低药品费用，遏制“用药-耐药”的恶性循环显得尤为重要。

2.1 疾病慎用知识库 目前，社区医院高龄就诊患者逐年增加。随着年龄增长，老年人免疫功能和组织器官代谢能力下降，更易患各种感染性疾病。其中细菌感染已成为老年患者致死性病因和其他老年病的主要并发症之一［4］。肾脏衰老也随年龄变化，50～60岁开始肾脏衰老（肾脏实质减少、肾脏血管阻力增加、肾血流量降低及滤过分数增加）［5］。阅读说明书注意事项提取警示内容，如：（1）严重肾功能不全慎用头孢克洛干混悬剂（礼来苏州制药有限公司）；注射用盐酸头孢替安（北京韩美药业）严重肾功能障碍“慎重用药”。经检索ICD未载入“肾功能不全”，经检索与“肾功能”相关疾病，如“肾功能异常、肾功能损害引起痛风、高血压心脏病肾脏病伴肾功能衰竭”等7种，建议创业软件工程师在医院信息系统能增加“肾功能不全”，以便医师开具处方时直接输入该疾病。由此可见，本系统的特点是按照说明书，结合医师开具处方的“诊断”可以添加相关疾病，具有实用性和灵活性。头孢替安（第二代头孢菌素类）为“限制使用级”，明确限用适应证：敏感革兰阳性菌、革兰阴性杆菌所致的感染，其购药金额及每日费用（120.84元）高居榜首，表明社区医院在选用限制使用级注射剂仍占有一定比例［6］。此外，慎重用药警示“维生素K缺乏（①经口摄入不佳的患者；②非经口营养的患者；③高龄者；④全身状态不佳者）”等。（2）肝功能损害慎用克林霉素磷酸酯注射液（广州白云山天心制药股份有限公司）。检索ICD得知肝功能损害包括肝功能异常、肝功能不全。（3）有胃肠道疾病史者慎用“限制使用级”注射用头孢曲松钠（苏州中化药品工业有限公司）和头孢丙烯胶囊（广州白云山光华制药股份有限公司）；头孢呋辛酯片（广州白云山天心制药股份有限公司）注明“有结肠炎病史的患者需谨慎”。（4）氟喹诺酮类避免用于癫痫及有癫痫病史者，因其抑制神经递质γ-氨基丁酸与受体结合，提高中枢神经兴奋性。由此可见，应根据患者具体情况选择合适的药物，还应尽可能减少不必要的注射给药。

2.2 特殊人群慎用知识库 根据世界人口统计，2014—2015年儿童占世界总人口26%，14岁以下儿童已超过19亿，我国儿童达2.3亿。自2016年我国开放二胎政策，儿童数量将会随之增多，儿童用药的安全性更会受到重视，原因是小儿各脏器功能及免疫力尚未健全。卢华君等［7］通过对儿童感染幽门螺杆菌的耐药性及治疗分析发现，对克拉霉素的耐药率已达44.8%，喹诺酮类对儿童软骨发育存在潜在风险，儿童抗幽门螺杆菌治疗不能选用该类药物。妊娠初期3个月应尽量避免不必要用药，哺乳期妇女用药可通过乳汁影响幼儿。然而，我国妊娠期感染性疾病的发病率已从1996年的87.7/万上升至2010年的149.9/万，妊娠期一旦合并感染就会增加孕妇不良妊娠的发生率，必然危害母婴健康。邱静等［8］发现，通过合理使用5类抗菌药物（如第三代头孢菌素类使用率为70.83%），不仅可控制相关感染性疾病，同时对胎儿的不良反应较小。老年人体虚多病，病情复杂，易出现药物不良反应等。刘芳等［9］发现，3 288例患者使用喹诺酮类，34例发生心脏不良反应，其中50～79岁占76.47%；环丙沙星、左氧氟沙星引发比例较高，分别是41.18%、32.35%，表现为QTc间期延长尖端扭转型室性心动过速（TdP）及TdP。医师用药时除注意药物的疗效外，应根据药物的作用特点确定种类、途径、剂量、疗程等，提高抗菌用药的水平；为了减少患者的经济负担，还应考虑药物的性价比，尽量改变以往凭经验选药习惯；减少药源性疾病的发生。孕妇及哺乳期妇女：（1）氟康唑胶囊（正大青春宝药业有限公司）哺乳期妇女慎用；（2）阿奇霉素孕妇应权衡利弊、哺乳期妇女须谨慎；（3）注射用头孢替安孕妇安全未确定，益大于危险才可用；（4）头孢呋辛酯片孕妇慎用，头孢呋辛从人乳中排泄，哺乳期妇女应慎用，如用应暂停哺乳。儿童用药：（1）克林霉素磷酸酯注射液1个月不宜用，4岁以内慎用；新生儿～16岁用此药应监测肝肾功能。（2）注射用头孢呋辛钠〔致君（苏州）制药有限公司〕对新生儿有蓄积作用，3个月以下不推荐使用。（3）头孢拉定胶囊（中美上海施贵宝制药有限公司），儿童为导致血尿的易感人群，应谨慎并在监测下用药。老年用药：（1）氟喹诺酮类：老年患者减量应用；（2）注射用头孢呋辛钠：65岁以上减至正常量的1/2～2/3，每日剂量不超过3 g；（3）注射用头孢替安应按肾功能减退情况减量，高龄患者调整剂量和间隔时间。

2.3 摘录“警示”要点知识库 喹诺酮类在《分级管理目录》均属于“限制使用级”，左氧氟沙星片（南京正科制药有限公司）、左氧氟沙星氯化钠注射液（扬子江药业集团）说明书“警告”项指出：（1）增加肌腱炎、肌腱断裂的风险（①60岁以上的患者；②接受糖皮质激素治疗的患者；③接受肾、心脏、肺移植的患者）；（2）避免用于重症肌无力患者。环丙沙星片（杭州民生药业有限公司）注意事项：（1）肝功能减退（属重度如肝硬化腹腔积液），此时药物清除减少，血药浓度增高，尤其在肝、肾功能均减退者更为明显，需权衡利弊，并调整剂量；（2）肾功能减退者，根据肾功能调整给药剂量。

为此，本系统可以针对各种疾病、不同患者，电脑能做到显示黄色框“慎用”的同时告知“警示”的具体内容。因此，对照药品说明书提取重要信息（慎重、避免用、不宜用、不可用、不推荐、谨慎等），确定各个药品的“警示”内容，从而建立监控不符合用药“警示指征”知识库。然而，合理用药软件（PASS）给出警示时尚未结合患者的性别、年龄、病情等实际情况进行判断，未能做到个体化用药监测［8］。

3 不同分级管理抗菌药物“提示”知识库

头孢菌素类与青霉素类结构类似，抗菌作用机制相似，其口服与注射剂型已广泛用于临床，相比于青霉素类，其优点是头孢菌素类具有抗菌谱广、疗效高、耐青霉素酶、毒性低、发生过敏反应少、用药量占据抗菌药物的大多数。头孢曲松（齐鲁制药有限公司）是唯一用于社区医院的三代头孢，属“限制使用级”，即用于敏感革兰阴性杆菌（除铜绿假单胞菌外）、革兰阳性菌所致感染。头孢替安与头孢呋辛钠及头孢克洛，3药同属二代头孢，在《分级管理目录》中头孢克洛及头孢呋辛钠为“非限制使用级”，头孢替安为“限制使用级”。头孢克洛的特点是具有强抗菌活性和耐酶能力。对临床分离的克雷伯菌、大肠埃希菌等常见菌有较强的作用，因而可作为革兰阴性杆菌感染的首选药物。目前口服头孢菌素类对轻、中度上呼吸道感染、皮肤感染等有较好的疗效。随着人口老龄化，社区获得性肺炎的发病率呈逐年上升趋势，是全世界最大的社会经济负担及第四大死因。为促使患者早期的肺部功能恢复，采用氟喹诺酮类（氧氟沙星等）、大环内酯类（阿奇霉素等）和β-内酰胺类（二、三代头孢等）的静脉注射剂型和相应的口服制剂，分别进行的序贯疗法，又称“转换疗法”，可在同一药物不同剂型之间的转换，也可由高一级抗菌药物转成低一级抗菌药物，治疗初始用注射给药，使其尽快起效，只要病情好转，即可转为口服，其治疗结果与持续静脉滴注组相比，可提高总有效率，降低不良反应［10］。由此可见，药物种类和给药途径也是导致不良反应的重要影响因素。因此，选择抗感染用药应依据患者病情、病因和各药品的特点，掌握正确的用法与用量及用药疗程，熟悉各品种剂型，选择合适的给药剂量与用药途径，在降低药品费用的同时保持药物的有效性。

3.1 口服剂型的适宜性 缓释制剂、控释制剂不可掰碎或用水溶解后服，如果咀嚼或掰开或溶于水后服，不仅影响疗效，还达不到缓释及控释的效果。头孢氨苄缓释胶囊（上海现代制药股份有限公司）分早、晚餐后口服。头孢克洛胶囊空腹口服。诺氟沙星胶囊（上海信谊天平药业有限公司）宜空腹服用，同时饮水250 ml。阿奇霉素胶囊饭前1 h或饭后2 h口服。克拉霉素分散片可空腹、与食物或牛奶同服。阿莫西林克拉维酸钾分散片（上海新亚药业有限公司）加入少量水中分散成悬浮状后饮服；含于口中吮服或吞服，临用餐时服用可减轻潜在的胃肠道不适。可见，不同药品的同一剂型其服用方法也是有差别的。

3.2 用法用量的适宜性 药品说明书的“用法用量”是技术性资料，是关系到用药安全和有效的核心内容。然而，2014—2015年全国抗菌药物处方点评数据表明78家医院用法用量不适宜比例约占20%［11］。为此，依据新版《指导原则》及药品说明书提供的“每日剂量”“每日频次”“给药途径”规定及归纳的用法用量等，建立药品“超剂量·反原则”提示知识库。能做到：（1）用量与限量关联：①限最大日剂量：头孢克洛胶囊（广州南新制药有限公司）成年人不超过4 g、小儿不超过1 g。②限每日用药频次：左氧氟沙星片1次/d。（2）用法与途径关联：①左氧氟沙星氯化钠注射液、甲硝唑氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司）、注射用乳糖酸阿奇霉素限静脉滴注；②注射用头孢替安静脉滴注，不可用注射用水稀释，因不能成等渗溶液。（3）品种与皮试关联：注射用青霉素钠（苏州二叶制药有限公司）、阿莫西林胶囊（瑞阳制药有限公司）禁忌：有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤试验阳性患者禁用；头孢替安注意事项：最好在注射前做皮肤敏感试验。有报道在应用PASS时发现：审查“剂量”有误，原因是因为同品种不同厂家所致［12］。本系统以不同厂家说明书为依据，做到“一厂、一品、一规、限剂量、限用法”，能做到随着说明书的修改而更新内容。当医师根据每例患者感染情况开药时，电脑显示蓝色框“适度关注”，智能化提示“相关内容”给开处方医师。

3.3 分级用药与分级管理 对感染患者实行抗感染用药的品种分为“非限制、限制、特殊”使用级，进行抗感染治疗。当这些品种供医师选用时，能在线监测患者用药与药品相关性重点指标。按照抗菌药物分级管理的规定对医师的抗菌药物处方权限进行监控。限制其特殊使用级和限制使用级抗菌药物处方权。紧急情况时，医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限1 d用量。本系统对不同管理级别的抗菌药物，在应用过程中，通过规范门诊开具处方和住院用药医嘱，限定用药品种数及统计使用强度和使用率等一系列措施，使得临床用药向价廉、低档、非限制性药物倾斜。

3.4 建立抗感染用药不可配伍的原则

3.4.1 联合用药 根据新版《指导原则》单一药物抗感染有效时，不使用联合用药。必须联合应用需要有明确指征，掌握联合用药中的每种抗菌药物的应用依据并有针对性。与此同时，选药时应注意药物相互作用对药效的影响。抗菌谱相同、毒性相同或相似的药物不宜联合应用。避免多种抗菌药的联用，一般情况下选用两种药物，避免使用3种以上的抗菌药物。不合理的联合用药不仅降低疗效，增加不良反应，还会增加细菌产生耐药。

3.4.2 配伍用药 我国已步入老龄化社会，老年人常见的高血压、糖尿病、冠心病等“共病”［13］也随之增多。随着年龄增长，由于老年人免疫功能下降更易患各种感染性疾病，且不可避免地会出现与其他药物配合使用，导致相互干扰，从而影响疗效。采用行之有效的管理措施，进行适当的“减法”，避免不合理的配伍和多重用药显得更加重要。如糖尿病患者合并感染，使用频次前3位依次是头孢菌素类、喹诺酮类和大环内酯类［14］，查阅说明书获悉：注射用头孢替安、头孢克洛胶囊、注射用头孢呋辛钠+呋塞米，均可增加肾毒性；此外，注射用头孢呋辛钠与多种药物存在配伍禁忌，梳理在用的品种有利多卡因、甲泼尼龙琥珀酸、青霉素、维生素B6、维生素B2和维生素C等。同时使用口服降糖药与喹诺酮类可能引起血糖失调，包括高血糖和低血糖，需严密监测血糖变化［15］，尤其是左氧氟沙星片说明书指出“使用左氧氟沙星患者接受磺酰脲类和胰岛素制剂治疗会发生低血糖或低血糖昏迷”。消渴丸是由葛根、地黄等7味中药与格列本脲组成，后者属于磺酰脲类，所以须注意合用含西药成分的中成药［16］。给予左氧氟沙星片+铝碳酸镁片，因含铝、镁金属阳离子同时使用会干扰胃肠道对本品的吸收，降低药物浓度，因此，在服用这两种药物时，需在服本品前或后至少间隔2 h。与阿司匹林肠溶片（非甾体抗炎药）同用，可引发抽搐。头孢克洛胶囊的药物相互作用：（1）抗酸剂：服氢氧化铝或氢氧化镁1 h内服用本品，可降低本品吸收（不包括H2受体拮抗剂）。（2）丙磺舒降低头孢克洛肾排泄率。（3）合用增加肾毒性（呋塞米、依他尼酸、布美他尼等，卡氮芥、链佐星等，氨基糖苷类抗生素等）。（4）克拉维酸增强对本品耐药的革兰阴性杆菌活性。

通过筛选医院信息系统处方中患者在用抗感染药物治疗时，并查看其他常用药物的相关信息，并非所有的配伍都是合理的。所以，必须熟知各种药物的临床获益及潜在危险，是否真正起到协同作用。为此，建立“抗感染配伍知识库”，当医师在向患者推荐用药时，起到拦截或警示作用。

综上所述，通过开发促使抗菌药合理应用的信息支撑系统，能达到事前监控、智能化拦截与实时提示的目的。该知识库管理平台由药学人员和创业软件公司工程师共同完成，药学人员主要负责以药品说明书为基础构建的用药知识库为核心，确定抗感染用药监测的各项指标。计算机工程师主要负责信息软件的开发、测试和部署，为临床提供处方点评、用药分析、用药警示等功能。最终为每个抗感染品种建立相关联的用药“前、中、后”知识库；抗感染用药原则与“反指征”识别知识库；分级用药原则与“反原则”识别知识库；配伍用药与“反配伍”识别知识库。通过借助医院信息系统，开发抗感染药管理平台，事前监控各类抗感染药在线应用：医师判断是否依据所感染疾病；用药剂量、用药途径是否适宜；开具处方时药品之间的配伍是否合理。抗菌药物分级管理是从合理用药的角度出发，选用分级管理药品，遵循能窄不广、能低不高、能少不多的原则，选择既安全，又有效，价廉的药物［17-18］。通过限制不良反应大、疗效不确切、价格昂贵的药物，提高抗感染治愈率，减少不良反应的发生，尽可能减轻患者的经济负担，节约医疗资源。

作者贡献：杨耀芳进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、论文的修订、负责文章的质量控制及审校、对文章整体负责，监督管理；金蕾、汤春红、魏新萍、陈家仪进行文献/资料收集；金蕾、陈家仪进行文献/资料整理；金蕾、杨耀芳撰写论文。

本文无利益冲突。

［1］国家卫生和计划生育委员会.抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）［Z］．国卫办医发〔2015〕43号.

［2］上海市卫生局.关于印发《上海市抗菌药物临床应用分级管理目录（2012年版）》的通知［Z］．沪卫医政〔2012〕081号.

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