钟颖，黎权明，苗湘琬，谢慧芬，谢民强



纳米药物在鼻咽癌治疗中的研究进展

钟颖，黎权明，苗湘琬，谢慧芬，谢民强

510220 广州，南方医科大学珠江医院耳鼻咽喉头颈外科（钟颖、黎权明、苗湘琬、谢慧芬、谢民强）；519000，珠海市人民医院耳鼻咽喉头颈外科（谢民强）

癌症是世界范围内仍然没有得到很好解决的公共卫生问题[1]。鼻咽癌（nasal pharyngeal cancer，NPC）是我国华南地区高发的恶性肿瘤，早期鼻咽癌治疗后的 5 年生存率高达 95% 以上[2-3]，但由于鼻咽癌发生部位隐蔽，早期症状不易发现，诊断时绝大多数都已发展为中晚期，尽管采用先进的适形调强放射治疗加同步化疗使其总体 5 年生存率显著改善[4]，但仍然有约 15% 以上的患者发生远处转移或局部复发[5]。而且，传统化疗多为静脉给药，全身分布，对肿瘤缺乏精确的靶向性，易产生耐药性，多次大剂量给药对机体会产生较大的毒副作用。因此，改进传统化疗药物的理化性状、开发新的靶向药物或靶向递药系统成为目前肿瘤治疗研究的热点。纳米材料以其界面效应、量子尺寸效应等特殊的优势弥补了传统化疗药物的某些不足，一些纳米载体（如脂质体、白蛋白纳米粒以及聚合物胶束等）已被批准用于癌症治疗[6-7]。目前，针对 HIV 相关卡波西肉瘤、HER2 阳性乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的纳米载体药物已应用于临床治疗。针对鼻咽癌的纳米药物研究已在国内外广泛开展，本文就其优势、种类、作用方式、作用机制综述如下。

1 纳米药物的生物学特征及在肿瘤治疗中的优势

肿瘤的治疗主要包括手术、放疗、化疗和生物治疗。化疗通常是静脉给药，全身分布，毒副作用大。因此寻找新的给药方法或开发新的化疗药物是目前肿瘤临床研究的重要课题。纳米材料的表面易修饰、颗粒大小和表面电荷可调控、孔隙率高、比表面积大，在肿瘤治疗研究中凸显了多方面的优势：①对肿瘤细胞组织有精确的靶向性；②提高疗效，减少药物对机体的毒副作用；③纳米粒子的生物特性可控，如纳米粒子的稳定性、溶解度、循环半衰期、药物的载量；④可促进 DNA、siRNA 和蛋白等大分子在细胞内的生物递送；⑤触发释药：利用肿瘤区域的特殊微环境释放药物，增加药效；⑥通过精确的分子靶向目标以克服耐药性；⑦协助载药系统顺利跨越致密上皮和内皮屏障（如胃肠道和血-脑屏障）；⑧和影像学结合，促进更敏感的成像和更高的诊断效率；⑨将治疗药物和成像方式结合，监测药物在体内的投递点，实时反馈治疗药物的体内疗效；⑩为开发合成疫苗提供新方法[8]。

目前研究的抗肿瘤纳米药物主要有基于脂质的纳米颗粒、聚合物纳米粒、聚合物胶束、蛋白纳米粒、金属和磁性纳米粒、生物纳米颗粒和复合型纳米颗粒等几大类，应用于药物载体、药物筛选、磁热疗、影像增强、荧光和分子成像、免疫治疗以及基因治疗等方面。

2 治疗鼻咽癌的纳米药物种类

诱导化疗和同步放化疗是晚期鼻咽癌治疗的主要手段，由于所使用的一线药物（顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等）骨髓抑制、消化道反应、听神经毒副作用很大，纳米医学的发展为解决这一问题提供了新思路。

2.1 脂质体纳米颗粒

纳米脂质体和其他以脂质体为基础的药物输送系统最早应用于临床，在已上市的纳米药物中也占据着极大的份额。脂质体是一种简单的自组装系统，由双层类脂膜包围中间的水分子层构成，可以同时包裹疏水和亲水的药物，提高其溶解度和稳定性，且易于生物降解。特殊设计的结构使脂质体纳米颗粒具有相当大的灵活性。1995 年，盐酸阿霉素脂质体注射液获得上市批准，它是第一个获得临床支持的纳米级载药系统，用于治疗获得性免疫缺陷综合征相关的 Kaposi's 肉瘤[7]。由于其可在生物体内被降解，无毒性及无免疫原性等诸多优点，脂质体被广泛用作抗癌药物的纳米靶向载体[9-10]。Luo 等[11]将 alpha 螺旋肽和鼻咽癌治疗性多肽（NPC-specific therapeutic peptide，NTP）相结合，开发了一种基于融合肽的具有 NPC 靶向治疗特异性的脂质纳米颗粒（alpha-NTP-based lipid nanoparticles，alpha-NTP-LNs）。研究发现，alpha-NTP-LNs 显著增强了对鼻咽癌的靶向定位能力，同时 alpha 肽能使鼻咽癌细胞对 NTP 的吸收加速 4.8 倍，对发生体内转移的晚期鼻咽癌患者，alpha-NTP-LNs 使其生存率明显升高。

近年来，纳米脂质体参与的基因治疗也为肿瘤的治疗和研究提供了方法。通过脂质体导入治疗基因，如 siRNA，实现特异性靶基因沉默，从而达到治疗肿瘤的目的[12]。有研究发现仿高密度脂蛋白纳米颗粒（HPPS）可以特异性识别新型的鼻咽癌潜在生物标志物 SR-B1，HPPS 在延缓鼻咽癌生长的基础上，还能有效携带 siRNA 对鼻咽癌细胞进行基因治疗[13]。Michel 等[14]将治疗性 mRNA 的转染载体进行优化，开发了 DC 胆固醇/DOPE 脂质体，具有高封装率，可作为 mRNA 的运载工具。该纳米脂质体可以在不影响药效的情况下实现长期存储（4 ℃，至少 80 d）且不发生转染效率的改变，在人体血液中具有高度生物相容性，同时不影响细胞活力和细胞免疫应答。这为基于 mRNA 的鼻咽癌治疗性纳米脂质体药物的未来发展提供了新方法。不管是治疗药物还是治疗基因，经脂质体囊化后能大大减少免疫和肾脏系统的清除，从而延长抗癌药物的体内循环时间。但众所周知，脂质体纳米颗粒通常由天然产生的磷脂和胆固醇组成，在体内缺乏胆固醇的情况下，脂质体通常与血液蛋白（如白蛋白、转铁蛋白）相互作用，这些蛋白质会破坏脂质体，从而降低其作为药物传递系统的能力[15]，使其成为脂质体纳米药物静脉给药的弊端。

2.2 蛋白质纳米颗粒

蛋白质纳米颗粒属于天然高分子材料的一种，包括动物蛋白（小牛血清白蛋白、明胶等）以及植物蛋白。蛋白质作为纳米药物载体有诸多优势，如易代谢、易降解，表面具有大量的功能基团（-NH2、-COOH 等），便于连接其他载体成分形成靶向性纳米复合物。目前以蛋白质为基础的纳米载药体系已应用于临床，如 FDA 批准白蛋白结合型紫杉醇可作为转移性乳腺癌的临床治疗制剂[16]，这为针对鼻咽癌的蛋白质纳米药物的开发提供了可能。由于肿瘤的异质性，传统的药物靶向传递难以实现用一种特定的纳米载体完成对不同类型肿瘤细胞的药物运送。有研究设计了基于链霉素的预靶向融合蛋白混合物（FPs），在 Raji 和 Jurkat 淋巴瘤细胞中能分别识别 CD20 和肿瘤相关的糖蛋白 72（TAG-72），当 FPs 结合到靶细胞表面后，生物素化的纳米粒子能将其迅速捕获，由此促进纳米颗粒向具有不同表面抗原的肿瘤细胞传递[17]。该研究证实了特异性融合蛋白能显著提高纳米粒子在肿瘤中的集聚，并以“鸡尾酒”式融合蛋白疗法为癌症的靶向治疗提供了一种新的策略。

蛋白质纳米颗粒具有良好的生物相容性和生物降解性，在制备过程中能很大程度上减少有毒化学品的应用。此外，由于特殊的结构，蛋白质纳米颗粒为不同的表面修饰提供了诸如共价附着、靶向配体等各种可能性。目前关于蛋白质纳米颗粒的鼻咽癌药物研究尚缺乏，是个亟待研究并具有良好前景的领域。

2.3 无机纳米颗粒

无机纳米颗粒主要以金属为主，合成物质具有近单分散性。无机纳米颗粒可通过不同作用方式来对肿瘤进行治疗。在近红外光和磁场的作用下，金属纳米颗粒能将能量转化成热能以杀死肿瘤细胞[18]，既往众多研究已表明金纳米颗粒可以作为癌症治疗的手段以及免疫诊断的标记[19]。Shao 等[20]以溴化十六烷基三甲胺溶液和硝酸银为原料，采用晶种法合成金纳米管（gold nanorods，GNRs），使用长度为 50 nm 的 GNRs在 780 nm 波长的近红外线照射下发热，作用部位温度显著上升而发生细胞死亡及组织消融。在一定的浓度下，鼻腔正常上皮对 GNRs 的吸收比鼻咽癌细胞差，给予等量近红外线（NIR）照射可选择性地杀死鼻咽癌细胞。此外，二氧化钛（TiO2）纳米颗粒通过光动力疗法（PDT）治疗鼻咽癌也有相关研究。Feng 等[21]构建了叶酸靶向的二氧化钛二氧化硅核壳纳米体系（folic acid-conjugated TiO2-SiO2，TS-FA）作为 PDT 中的光敏剂，该研究在硅壳内封装 TiO2可改善纳米粒子的分散性和细胞相容性，并保持较高的光动力反应性，证实了 TS-FA 在紫外线照射下对叶酸受体阳性的鼻咽癌 KB 细胞具有选择性杀伤力。

2.4 高分子纳米颗粒

高分子纳米颗粒通过引入功能基团来提高纳米材料对肿瘤组织细胞的靶向性，通常以生物可降解高分子材料为基质，将治疗药物或靶向治疗基因包裹在基质中，具有增加药物摄取效率、提高药物生物利用度、控制药物释放、降低药物副作用等优势。高分子纳米颗粒的输送常常都具有靶向性，通常分为主动靶向和被动靶向。

3 纳米药物在鼻咽癌治疗中的作用方式

3.1 主动靶向

主动靶向要求肿瘤细胞表面具有一些高表达的受体或抗原作为靶点，在鼻咽癌中如叶酸受体（folate receptor，FR）、表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）等是常用靶点。FR 可介导叶酸偶联抗癌纳米药物的内吞作用。鼻咽癌 HNE-1 细胞高表达 FR，其在正常组织中也有表达，但数量明显少于肿瘤组织细胞，这在鼻咽癌的主动靶向研究和治疗中有着广泛应用。有实验研究利用 FR 作为靶向受体，合成 FA-PEG-PEI 聚合物对 NPs 进行改性，来增加鼻咽癌细胞对阿霉素的摄取，从而增强抗癌疗效[22]。肿瘤干细胞是肿瘤细胞的一部分，具有自我复制和多细胞分化的特性，寻找肿瘤干细胞的特异性位点并开发出与其相关的靶向纳米新药物，能极大防止癌症复发和改善癌症患者生存率。最近有文献报道，X 染色体连接的凋亡蛋白家族蛋白抑制剂（X chromosome-linked inhibitor of apoptosis proteins family proteins，XIAP）在鼻咽癌干细胞中与 Sox2 表达呈正相关，XIAP 限制 Sox2 的自噬降解，加速 NPC 进展，可作为鼻咽癌干细胞的治疗靶点[23]。但目前为止，如何在体外研究中获得纯化的肿瘤干细胞以及如何培养仍具有挑战性。

3.2 被动靶向

控制纳米药物粒径、增加纳米粒表面正电荷以及延长在体内的循环时间有利于纳米药物的被动靶向运输。众所周知，肿瘤血管内皮间隙能允许通过直径< 400 nm 的纳米粒[24]，但纳米粒小于 10 nm 易被肾脏清除、大于 100 nm 易堆积于肝脏，因此设计直径在 10 ~ 100 nm 之间的纳米粒最适合药物被动靶向治疗（EPR 效应）。另外，表面带正电荷的纳米粒子能与肿瘤细胞膜上的负电荷相互作用，从而使纳米药物被动靶向至肿瘤部位。为防止粒子聚集并保持 EPR 效应的有效尺寸，纳米颗粒通常被涂上亲水分子，如提供中性表面电荷和空间位阻的聚乙二醇。聚乙二醇因其高分子亲水链对纳米粒的包裹，能保护纳米粒免受免疫系统的吞噬，增加纳米粒在肿瘤中滞留的时间从而提高药物疗效[25]，这在鼻咽癌的纳米药物研究中也有较为广泛的应用[26-27]。

3.3 配体受体作用方式

肿瘤细胞中的一些受体分布具有特异性，而受体和配体的靶向性结合能产生特定的生理效应。而且，通过化学合成的方法将化疗药物与配体连接后并不影响复合物和受体以非共价键的结合，使配体复合物能靶向运输高载量的化疗药物[18]。我们课题组经过长期研究，构建了叶酸靶向的磁性纳米共载药输送系统，利用配体和叶酸受体的亲和作用，偶联磁性纳米颗粒运载顺铂，实验结果显示对鼻咽癌细胞具有良好的靶向治疗效果[28]。配体受体结合的方式在运送化疗药物和靶向脂质体的基因传递上具有广泛的前景，但配体和受体的结合受到配体密度、配体亲和力、Zeta 电位和纳米颗粒稳定性等多方面因素影响，如何控制各影响因素以达到最佳药效，还需根据不同研究对象作进一步研究。

3.4 电荷方式

阳离子脂质体对肿瘤血管有选择性的靶向作用[29]。PEG 化阳离子脂质体由于其表面带正电荷，通过静电作用能选择性地与肿瘤血管内皮细胞结合。在肿瘤血管内皮细胞表面结合位点饱和后，脂质体通过 EPR 效应进入肿瘤间质，阳离子脂质体与肿瘤细胞结合，从而对肿瘤细胞产生影响[30]。有研究采用化学合成和静电吸附技术，合成了带正电荷的叶酸靶向载顺铂及 TFPI-2 磁性纳米复合物FA-PEG-PEI/MNP-CDDP/TFPI-2，研究证明该复合物对鼻咽癌 HNE-1 细胞具有良好的靶向性及体外抑制效应[27]。细胞穿膜肽是一种带正电荷的高阳离子短肽。Zhang 等[31]制备了经叶酸和细胞穿透肽 TAT 修饰的 folate/TAT-PEG-OC 胶束，研究结果表明，经过双修饰的胶束不仅具有良好的形态、均匀的大小分布和良好的药物承载能力，而且在叶酸受体阳性肿瘤模型（Bel-7402 人肝细胞）中表现出高效的胞内摄取能力和较强的靶向性。有课题组制备了载 PLGA 的多柔比星偶联细胞穿透肽 TAT 的纳米聚合物，与非偶联纳米颗粒相比，TAT 偶联的纳米颗粒在抗肿瘤活性和生物分布方面有显著的提高，并能使药物穿透到更深的肿瘤组织[32]。这说明 TAT 肽介导的药物传递可以增强抗癌药物的肿瘤穿透性。

3.5 pH 敏感释药

肿瘤内微环境的酸碱度与正常组织有显著差异。肿瘤细胞的胞外微环境呈酸性（pH 值约为 6.5）[33]，与正常组织（pH 为 7.35 ~ 7.45）相比酸性明显增强。这是由于肿瘤血管分布不规则导致血液供应不平衡，并产生灌注的异质性，肿瘤内的许多区域发生暂时性或慢性缺氧。在此环境下，肿瘤细胞的无氧酵解增加，其过程中所产生的丙酮酸、乳酸等代谢产物使肿瘤组织呈现出酸性的状态[34]。利用肿瘤组织与正常组织 pH值的差异可设计出靶向于肿瘤细胞组织的 pH 敏感药物载体。我们已成功制备出叶酸修饰的载顺铂磁性纳米 pH 敏感靶向抗癌药物（FA-PEG-NH-N = MNPs-CDDP），采用醛基化海藻酸钠改性和化学沉淀法成功制备出水溶性 Fe3O4磁性纳米粒子，将叶酸与双肼基 PEG 偶联，其肼基端与海藻酸钠的醛基通过腙键连接包裹载药纳米粒。当肿瘤细胞内 pH 值为 4.5 ~ 6.5 时，腙键断裂，外壳脱掉后CDDP(顺铂）释放，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用[35]。但由于 CDDP 发挥作用需要达到一定的浓度，这些大分子对免疫系统的反应尚未知，体内的免疫吞噬过程可能会不同程度地限制药物的生物利用度和疗效。

3.6 光敏释药

光敏释药是利用激光照射使药物基质发生相变从而使靶向药物释放。光敏释药常常以 NIR 和紫外光作为激发光，虽然操作简便且具有较好的可调节性，但由于大多数光的组织透过性较低，临床实际应用会受到限制，除此之外，治疗中发生的过敏反应以及激光照射剂量大小不够精确也增加了光敏释药的局限性。

3.7 温敏释药

温敏响应材料根据溶解度分为最高临界共溶温度（upper critical solution temperature，UCST）和最低临界共溶温度（lower critical solution temperature，LCST）两类。目前文献报道最多的是 LCST 类，当此类温敏聚合物温度低时，溶液透明均一，温度高于某温度时，分子便从水溶液中析出，发生两相分离。包载化疗药物的温敏聚合物内部结构会根据温度的变化而改变，调节化疗药物的释放速度，温度调节的方式可借助机体自身体温、红外激光、超声辅助和磁场等。磁性纳米粒可通过交变磁场产生热量，有关 Fe3O4的磁性纳米粒在温敏聚合物药物递送体系中也有相关研究应用。Dutta 等[36]将氧化铁磁性纳米颗粒与温敏聚合物 P(NIPA-r-PEGMEA)-b-PAA 简单偶联制备了 pH 响应和温度响应的纳米复合物，再将阿霉素加载到该纳米复合物上。当温度高于该温敏聚合物的最低临界共溶温度时，阿霉素快速释放，低于最低临界共溶温度时，药物则缓慢释放。温敏聚合物兼有化疗、热疗、靶向治疗等多方面的功能，温度改变后实现对药物的缓慢释放可延长药物在肿瘤部位的作用时间、增强药物疗效，而快速释放则能使药物瞬时堆积于靶向部位，通过加大药物浓度达到治疗效果。常见的温敏性高分子材料包括弹性蛋白多肽、壳聚糖、纤维素衍生物等。目前针对鼻咽癌的温敏材料暂时尚未开发。

4 不同疗法在鼻咽癌治疗中的作用机制

4.1 光动力疗法

光动力疗法（PDT）中，光敏剂在一定波长光照射下受到激发并释放活性氧，这些活性氧和相邻的生物大分子发生氧化反应产生毒性，进而导致肿瘤细胞受损。与传统治疗相比，PDT 对癌症组织周围的正常细胞损伤较小，光敏剂对癌细胞具有选择性杀伤作用[37]。TiO2因光催化性能好、化学性质稳定、毒性低、价格低廉等优点，是受到国内外广泛研究的光敏材料。有研究制备了氮（N）掺杂的 TiO2颗粒，与叶酸配体结合得到 N-TiO2-FA 纳米复合物，在可见光照射下显示出对鼻咽癌 KB 细胞显著的杀伤作用[38]。该实验中，氮掺杂的 TiO2粒子相较单纯的 TiO2粒子具有更高的可见光吸收度，可见光的应用避免了紫外光对正常细胞的损伤，同时叶酸与 N-TiO2复合物的结合提高了药物对 FR 阳性细胞的靶向性。

4.2 热疗

肿瘤细胞散热能力一般比正常细胞差，在达到一定受热温度（42 ℃以上）时，肿瘤细胞会抑制增殖，并出现坏死。所采用的热源一般包括红外线、交变磁场、超声波、射频、微波以及热浴等。文献报道较多的有光热疗法（PTT）和磁热疗法。在 PTT 中，具有较高光转化效能的纳米颗粒靶向聚集到肿瘤细胞内，纳米颗粒充当着外源性能量吸收器。在外源性激光的照射下，激光的光能转化成热能，从而杀死癌细胞[39]。

Ghaznavi 等[26]利用聚乙二醇（PEG）包覆金-铁氧化物，和叶酸偶联后形成纳米复合物，再在体外对人鼻咽癌细胞系 KB 和人乳腺癌细胞系 MCF-7 进行靶向红外光照射，光热疗法后，KB（62%）和 MCF-7（33%）细胞受热致死，证实了该纳米复合物对癌细胞的杀伤力。磁热疗运用交变磁场的磁滞产热原理，将磁性纳米材料通过靶向技术导入肿瘤，当磁性纳米粒复合物在交变磁场中达到 42 ℃时，一方面利用产生的热对肿瘤细胞产生直接的杀伤作用，另一方面利用磁性材料（如 Fe3O4）产生的热量作为药物释放的触发器，使抗癌药物从 NPs 中逐渐释放出来，由此阻止了抗癌药物向肿瘤组织以外的健康组织扩散并减少了副作用。此外，通过改变交变磁场的强度可调节肿瘤温度，从而间接调节释药过程。纳米磁热疗的研究中，如何精确控制肿瘤部位温度，不因温度过高而损伤其他组织，也不因温度低而达不到磁热疗的效果，还需要进一步研究。

近年来，PTT 联合 PDT 已成为一种理想的癌症治疗方法。Zhang 等[40]利用普通静电吸引和化学交联反应将氧化铁碳点（Fe3O4-CDs）纳米颗粒和黑磷量子点（BPQDs）结合，研制出一种新型纳米复合材料GP-PGA-Fe3O4-CDs@BPQDs，其中 BPQDs 是一种高效的产生活性氧的光敏剂。该研究实验结果表明，PDT/PTT 实验组与 PDT 或 PTT 单独对照组相比，肿瘤抑制效果明显增强。这为鼻咽癌的 PTT 和 PDT 联合治疗提供了可能，但与此同时，如何提高药物在体内分布的靶向性和生物相容性需要进行下一步探索。

4.3 无机纳米粒子的直接介导

有研究发现，铁能诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的抗肿瘤活性。在非小细胞肺癌患者中，暴露于溶血红细胞（RBCs）的 TAMs 被转化成能够直接杀死肿瘤细胞的促炎性巨噬细胞，这种抗肿瘤作用也可以通过氧化铁纳米颗粒来实现。注射了氧化铁纳米颗粒的实验组与对照组相比，实验组肿瘤体积明显缩小[41]。表明部分无机纳米颗粒（如氧化铁）能通过直接介导免疫反应发挥抗癌作用，这为癌症治疗提供了一种新的辅助策略。

5 总结与展望

随着纳米技术在肿瘤影像诊断及治疗上的逐渐应用，针对鼻咽癌的纳米靶向药物研究也在实验室展开。构建新型的纳米靶向药物有望减轻鼻咽癌对传统化疗药物的耐药性问题，也能更精准地杀伤肿瘤细胞。但目前各种相关研究也仅停留在实验室阶段，成果未实现临床转化。其原因众多，药剂学与材料学研究之间的学科交叉及衔接的滞后性是其中的一方面，另一原因是研究缺乏系统性和重复性的验证，其临床安全性也未得到充分保障。纳米粒子如何避免肝脾网状内皮系统的吞噬到达肿瘤区域，不同组成成分的纳米复合物是如何进入肿瘤细胞、在什么部位解离发挥作用、如何降解排出体外或被机体利用，需要多长时间，解决这些问题尚需大量的机制研究。

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国家自然科学基金（81673013、81372477）；广东省科技计划项目（2017A010103010）

谢民强，Email：min_qiang_x@hotmail.com

2018-07-16

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.05.013