李宏洋,谷东旭,刘铁梅

(吉林大学中日联谊医院 输血科，吉林 长春130033)

1 临床资料

唐某某，男，64岁，2017年11月15日入住吉林大学中日联医院神经内二科。三个月前无明显诱因出现易困倦，无意识障碍。发现血压、血糖升高一个月，血压最高160/90 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg 1/日，倍他乐克47.5 mg 1/日；餐前口服二甲双胍0.5g 2/日，餐后口服三消平丸；控制尚好。

相关检查结果 肝功：谷氨酸脱氢酶(GLDH)11.10 U/L，白球比例A/G 1.17。便常规、乙肝两对半、心肌肌钙蛋白、凝血四项未见明显异常。糖化血红蛋白6.5%。尿常规：葡萄糖3+。葡萄糖11.71 mmol/L。放射线检查提示，右侧颈内动脉近端管壁混合斑块形成，相应管腔轻度狭窄。左侧颈内动脉近段管壁非钙化斑块形成，相应管腔中度狭窄。左侧锁骨下动脉近段管壁非钙化斑块形成，相应管腔轻-中度狭窄。主动脉弓管壁增厚，混合斑块、非钙化斑块形成，管腔未见明显狭窄。左侧顶叶异常灌注区，考虑脑缺血失代偿期。左侧额、顶叶脑梗死，左侧侧脑室前角旁不排除腔隙性脑梗死。超声提示，双侧颈部动脉内中膜局限性增厚伴斑块形成(多发)，左侧颈内动脉起始处狭窄(70%-99%)，右侧颈内动脉起始处狭窄<50%，右侧椎动脉椎间隙段呈低流速高阻力血流信号改变，考虑颅内段或入颅段闭塞或重度狭窄。双侧髂动脉、股总动脉粥样硬化斑块形成。

诊断为脑供血不足，脑梗死，左侧颈内动脉起始部中度狭窄、高血压病2级(很高危)、2型糖尿病。治疗原则为抗血小板聚集，改善循环，营养神经，降压，调糖等对症支持治疗。临床依次给予了氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛治疗后，患者病情未见好转。因此进行血栓弹力图以及基因多态性检测。结果经血栓弹力图仪检测抑制率均为0%；提示抗血小板药无效，停止以上药物治疗。经CYP2C19基因多态性检测结果为[*1/*1(681GG，636GG)]阳性，提示氯吡格雷抵抗低风险。可见两种检测结果不相符。

2 讨论

氯吡格雷，属于噻吩吡啶类衍生物，是一种无活性的前体药物。在人体外不具有活性，需要经过人体肝脏P450 酶系转化为活性代谢产物[1]，选择性、不可逆地与血小板膜表面的 P2Y12 受体结合，减少ADP的结合位点，阻断 ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进环磷酸腺苷(cAMP) 依赖的、前列腺素 E1(PGE1)刺激的舒血管物质，刺激磷酸蛋白(VASP)磷酸化，阻断血小板 GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点，减少由ADP引起的血小板活化，从而抑制了血小板聚集。随着氯吡格雷在临床上的广泛使用，个体间的疗效差异日趋明显，很多研究表明，部分患者在治疗过程中未达到预期的效果，表现为对氯吡格雷的低反应或无反应，称为“氯吡格雷抵抗”[2]。即患者长期按时服用标准剂量氯吡格雷但仍会发生缺血事件；或通过血栓弹力图检测血小板受氯吡格雷抑制程度,把二磷酸腺苷诱导的血小板抑制率(ADP)<30%称氯吡格雷抵抗[3]。已有研究认为这种抵抗与多种因素相关[4]，如药物之间的相互作用，患者服药情况，基础疾病，高血糖，高血脂等，而肝脏P450 酶系中的CYP2C19 酶是最重要的遗传性因素。

CYP2C19 酶在氯吡格雷体内转化为活性产物的过程中发挥着重要的作用，在第一步氧化过程中有45%的作用受 CYP2C19 基因编码的蛋白质介导，在第二步氧化中有20%作用受 CYP2C19 基因编码的蛋白质介导[5]，因此氯吡格雷药物的疗效在很大程度上受CYP2C19 基因多态性的影响。CYP2C19 存在于肝微粒体中，其基因位于人类第 10 号染色体q24.1-q24.3 位点[6]，CYP2C19*1 为编码代谢酶的正常功能等位基因，CYP2C19*1/*1即野生型。据目前发现CYP2C19 至少存在20种突变基因，CYP2C19*2 型及 CYP2C19*3 型是最主要的两种突变型等位基因[7]。这种突变型等位基因是功能缺失型等位基因，携带这种基因的患者，氯吡格雷的代谢降低，对于血小板的抑制作用减少，造成氯吡格雷抵抗，临床血栓事件增加。

虽然CYP2C19突变基因是氯吡格雷抵抗的独立危险因素，而此患者经CYP2C19基因多态性检测结果为[*1/*1(681GG，636GG)]阳性，即野生型基因，表达正常的蛋白产物，发挥正常的代谢酶作用。但是患者经TEG检测结果氯吡格雷的抑制率为0%。临床上对于这种氯吡格雷抵抗的患者，一般采用更换其他作用机制的药物如西洛他唑；更多的情况是换用一种新型的具有更强的抑制血小板聚集作用的药物替格瑞洛[8]继续治疗；一般可以取得更好抗血小板作用，减少缺血性事件的发生。但是此患者在停用氯吡格雷，依次改用西洛他唑和替格瑞洛，经过TEG检测，上述两种药物的血小板抑制率也是0%。而且氯吡格雷与西洛他唑的MA-ADP为61.9 mm,替格瑞洛的MA-ADP为66.5 mm。MA-ADP正常值范围是31-47 mm，<31 mm出血风险增加，>47 mm血栓风险增加[9]。此患者对上述三种常用抗血小板药物均表现为抵抗状态，从MA-ADP数据分析，依然存在很大的血栓风险。

由TEG检测结果可知，患者对于氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛的抑制率均为0%，检测结果与临床表现相符，用药后病情并没有好转，医生建议待患者胃部疾病好转后改用阿司匹林继续治疗。但是CYP2C19基因多态性检测结果为[*1/*1(681GG，636GG)]阳性，从基因检查可知，患者表达的是正常的基因，产生氯吡格雷抵抗几率很低，这与临床表现以及TEG的检查结果相背。可见氯吡格雷抵抗不能仅依赖基因的检测，也证明了TEG在检测抗血小板药物的抵抗方面的重要作用，同时提示我们虽然基因是否突变是氯吡格雷抵抗最重要的因素，但并不是唯一的因素，还可能与患者基础疾病、高血糖、高血脂等因素相关。而本患者为2型糖尿病，所以氯吡格雷抵抗也可能是由于高血糖导致。糖尿病患者往往伴有高血糖，胰岛素抵抗等因素，这些因素均容易导致血小板功能紊乱，造成血小板的高聚集，高活化，降低抗血小板药物的血小板抑制作用。糖尿病患者血液中P选择素增加；空腹血糖的升高造成平均血小板体积的增加；以及高血糖造成血小板产生过多的ATP[10]都将导致血小板活性的增高，增加氯吡格雷抵抗的几率。

氯吡格雷疗效的个体差异越来越受到临床的关注，但是这种抵抗的机制受很多因素的影响。CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抵抗中发挥重要作用，但并不是唯一的影响因素。如上述病例，虽然CYP2C19为正常野生型基因，但是仍旧表现为氯吡格雷抵抗，而且对于西洛他唑和替格瑞洛也表现为抵抗。所以此患者氯吡格雷抵抗可能与其他基础疾病相关，或者是高血糖影响了抗血小板药物的疗效，导致抵抗。