陈永妍

(郑州市第七人民医院药学部，河南 郑州 450016)

感染、急性肾损伤等并发症可使肝硬化患者疾病进展加快，导致5年死亡率升高，达40%～50%[1]。急性肾功能不全是肝硬化患者的常见并发症之一，也是诊断慢性肝衰竭的重要指标之一[2]。临床上，伴有肝肾功能不全的患者是一类很特殊的患者，其临床用药需要十分谨慎。临床药师参与1例肝硬化合并肾功能不全患者抗感治疗方案的制订和调整，为患者提供了个体化药学服务，现报告如下，以期为此类特殊生理状态患者的临床用药提供参考。

1 病例资料

某55岁男性患者，体质量70 kg，以“意识不清2 h”为主诉入院。患者既往有肝硬化病史1年，饮酒史20余年。入院体格检查：神志昏迷，皮肤、巩膜黄染，瞳孔对光反射均迟缓。入院辅助检查：血氨383 μmol/L，总胆红素(TBIL)63.9 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)64U/L，γ-谷酰转肽酶(GGT)282 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)221 U/L；血常规，白细胞计数(WBC)10.1×109/L，中性粒细胞百分比(N%)33.5%。头颅CT检查：双侧基底节区缺血灶或血管腔隙；脑萎缩。初步诊断：(1)“昏迷待查：肝性昏迷？”；(2)“肝硬化”。

2 主要治疗经过

入院第1日，给予患者保肝、降血氨及通便等对症治疗。

入院第2日，患者神志昏迷，气管插管呼吸机辅助通气，发热，体温最高38.8 ℃；全身皮肤、巩膜黄染，肺部听诊呼吸音粗，双下肺呼吸音低，可闻及中等量湿性啰音；WBC 8.4×109/L，N% 88.6%，降钙素原(PCT)8.8 ng/ml；TBIL 43.2 μmol/L，GGT 176 U/L，AST 124U/L，血清白蛋白20 g/L，血尿素氮19.0 mmol/L，血肌酐(Cr)290 μmol/L，血尿酸924 μmol/L；胸腹彩超未见积液。胸部CT检查结果提示：右肺上叶局限性肺气肿、肺大泡；双肺炎症，以双肺下叶为著并实变；纵膈内淋巴结肿大；双侧胸膜增厚，双侧胸腔少量积液。考虑肺部感染，临床医师经验性给予头孢哌酮舒巴坦钠(2 ∶1)1次3 g，静脉滴注，每8 h给药1次，抗感染治疗。

入院第3日，临床药师查房，考虑患者肝硬化、严重肝功能障碍合并肾功能不全，建议调整为哌拉西林他唑巴坦1次4.5 g，静脉滴注，每8 h给药1次。医师采纳临床药师的建议，并同时给予患者氨茶碱注射液0.25 g，静脉滴注，每8 h给药1次，平喘治疗。

入院第5日，患者浅镇静，烦躁，间断发热，体温最高38.3 ℃；可吸出中等量黄色血性黏痰，双下肺呼吸音低，可闻及中等量干、湿性啰音；突发心律失常，心率加快，达130～180次/min。临床药师审查患者医嘱单后，建议停用氨茶碱，医师采纳。实验室检查结果显示：WBC 10.6×109/L，N% 82.7%，C反应蛋白54.54 mg/L，PCT 2.51 ng/ml；TBIL 129.31 μmol/L，直接胆红素(DBIL)78.9 μmol/L，间接胆红素(IBIL)50.4 μmol/L，GGT 110 U/L，ALT 63 U/L，AST 132 U/L。痰涂片[上皮细胞(EP)<10/LP，WBC>25/LP)]显示：革兰染色，革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌。痰培养药物敏感试验(EP<10/LP，WBC>25/LP)报告：流感嗜血杆菌，对头孢曲松、头孢噻肟和头孢他啶敏感；鲍曼不动杆菌，对氨苄西林舒巴坦、阿米卡星、环丙沙星、头孢吡肟、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、美罗培南、米诺环素、多黏菌素B、头孢派酮舒巴坦、复方磺胺甲唑、头孢他啶、替卡西林克拉维酸和哌拉西林他唑巴坦敏感。

入院第10日，患者神志清晰，间断发热，体温最高38.9 ℃；脱机拔管，咳出中等量黄色稀薄痰；听诊双肺呼吸音粗，双肺呼吸音低，可闻及大量湿性啰音，左上肺可闻及少量哮鸣音；WBC 16.2×109/L，N% 96.5%，PCT 2.19 ng/ml，TBIL 197.3 μmol/L，DBIL 133.9 μmol/L，IBIL 63.4 μmol/L，GGT 126 U/L，ALT 67 U/L，AST 132 U/L，Cr 152 μmol/L；胸腹彩超显示，腹腔积液，右侧少量胸腔积液；支气管镜灌洗液涂片显示极少量革兰阴性杆菌；血培养阴性。考虑患者感染加重，临床医师给予亚胺培南西司他丁1次2 g，静脉滴注，每8 h给药1次。临床药师查房考虑患者存在肾功能不全，建议调整亚胺培南西司他丁用量为1次1 g，静脉滴注，每6 h给药1次，医师采纳。

入院第14日，患者神志清晰，无发热，咳少量白色稀薄痰；听诊双下肺呼吸音偏低，双肺可闻及少量湿性啰音。支气管镜灌洗液培养、药物敏感试验结果显示，肺炎克雷伯菌，对氨苄西林、米诺环素、复方磺胺甲唑、替卡西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑林及氯霉素耐药，对头孢呋辛、阿米卡星、庆大霉素、环丙沙星、头孢西丁、亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟及左氧氟沙星敏感；鲍曼不动杆菌(泛耐药)，仅对米诺环素、多黏菌素敏感。

入院第17日，患者病情稳定出院。出院诊断：(1)“肝硬化失代偿期，肝性脑病”；(2)“社区获得性重症肺炎”。

3 药学监护

3.1 初始抗感染方案的制订

我国成人社区获得性肺炎的主要致病菌为肺炎支原体和肺炎链球菌，此外，常见的病原菌有流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌少见；但是，特殊人群如高龄或存在基础疾病的患者中，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性杆菌更为常见[3]。对于需要收住重症加强护理病房的社区获得性重症肺炎患者，肺炎链球菌仍是其最常见的病原体[4]。

该患者为中年男性，既往有肝硬化病史，于社区发病；昏迷，气管插管呼吸机辅助呼吸，发热，肺部听诊可闻及中等量湿性啰音；PCT较高；胸部CT显示右肺上叶局限性肺气肿、肺大泡，双肺炎症，以双肺下叶为著并实变。根据重症肺炎诊断标准，可明确社区获得性重症肺炎的诊断。目前，国内外指南均推荐有基础疾病的社区获得性重症肺炎患者，初始可给予β-内酰胺类抗菌药物联合阿奇霉素或氟喹诺酮类抗菌药物抗感染治疗[3，5-6]；同时，应考虑肠杆菌科细菌感染的可能，由于我国肠杆菌科细菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率高、产超广谱β-内酰胺酶菌株所占比例高，经验性治疗可选择哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦或厄他培南等碳青霉烯类抗菌药物[4]。该患者入院后，临床医师给予头孢哌酮舒巴坦治疗符合指南及流行病学推荐[3-4]。但是，该患者为酒精性肝硬化失代偿期，根据肝功能Child-Pugh分级标准[7]，其为Child-Pugh C级即严重肝功能障碍；且合并肾功能不全，肌酐清除率为25.24 ml/(min·1.73 m2)。头孢哌酮主要经胆汁排泄，严重肝功能不全、肾功能明显降低的患者[肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)]需要调整头孢哌酮舒巴坦的使用方案；同时，合并肝功能障碍和肾损伤的患者，应监测头孢哌酮的血清浓度，根据需要调整剂量，如不能监测血清浓度，头孢哌酮的日剂量应≤2 g。药品说明书推荐该患者舒巴坦的最高日剂量为2 g，头孢哌酮的日剂量也不能超过2 g。该患者使用头孢哌酮舒巴坦1次3 g，静脉滴注，每8 h给药1次，用量过大。目前，我院不具备监测头孢哌酮血药浓度的条件，根据患者的肝肾功能，使用头孢哌酮舒巴坦(2∶1)1次1.5 g，静脉滴注，每12 h给药1次，难以预测治疗效果。因此，临床药师建议停用头孢哌酮舒巴坦，根据肌酐清除情况给予哌拉西林他唑巴坦钠1次4.5 g，静脉滴注，每8 h给药1次。医师采纳了建议。

3.2 抗感染方案的调整

哌拉西林他唑巴坦钠治疗72 h后，患者血象正常、PCT按半衰期递减，发热较前减轻，治疗方案有效。且痰涂片(EP<10/LP，WBC>25/LP)革兰染色报告革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌，痰培养回报流感嗜血杆菌、鲍曼不动杆菌，药物敏感试验结果显示均对哌拉西林他唑巴坦敏感。因此，哌拉西林他唑巴坦钠抗感染方案与治疗效果相符。入院第10日，即哌拉西林他唑巴坦钠治疗7 d后，患者血象升高，PCT降低不明显，发热及肺部听诊症状较前加重，临床症状控制不佳。目前现有的病原微生物检查结果对于临床用药的指导意义不大。临床药师与医师分析讨论后，认为现行治疗方案失败原因为：(1)患者肺部感染加重，支气管镜灌洗液涂片显示极少量革兰阴性杆菌，对哌拉西林他唑巴坦钠耐药。(2)胸腹腔彩超提示胸腹腔积液，可能是肝衰竭继发感染性腹膜炎。临床药师建议更换抗菌药物，给予亚胺培南西司他丁钠(1∶1)。

亚胺培南西司他丁钠(1∶1)属于时间依赖性超广谱β-内酰胺类抗菌药物，在肺、腹膜的分布浓度较高，用于治疗不太敏感病原菌所引起的严重感染时，推荐日剂量为3～4 g(以亚胺培南计)；对于肾功能不全的患者应根据肾功能情况调整剂量。因此，临床药师结合该患者的肌酐清除率[48.15 ml/(min·1.73 m2)]，建议给予亚胺培南西司他丁钠(1∶1)1次0.5 g(以亚胺培南计)，静脉滴注，每6 h给药1次。医师采纳了建议。入院第14日，患者临床症状明显改善，未再发热；支气管镜灌洗液培养、药物敏感试验结果显示，肺炎克雷伯菌，对哌拉西林他唑巴坦耐药，对亚胺培南敏感。临床治疗有效，入院第17日，患者病情好转而转院。

3.3 药品不良反应的监护

氨茶碱为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有松弛气道平滑肌、抗炎、增强呼吸肌和心肌收缩等作用[8]。氨茶碱进入体内通过释放茶碱发挥作用，约85%～90%的茶碱经肝药酶CYP作用后转化为相对无活性的代谢产物，经尿液排出[9]。氨茶碱在体内生物转化率的个体差异导致茶碱血浓度的个体差异较大；茶碱治疗窗较窄(5～15 mg/L)[10-11]，其毒性作用呈剂量依赖性，茶碱过量时会产生严重的心血管、神经毒性，主要表现为心律失常和癫痫发作，并可显著增加病死概率，这种风险在肝功能不全患者中明显增加。氨茶碱的药品说明书中推荐成人常规用量为1次0.25～0.50 g，1日0.5～1.0 g，极量为1次0.5 g，1日1.0 g。肝肾功能不全可以导致茶碱清除半衰期显著延长，茶碱清除率降低，使茶碱在体内蓄积，导致中毒。因此，肾功能或肝功能不全、年龄>55岁的男性和伴发慢性肺部疾病的患者使用氨茶碱使需慎重，并酌情减量。

该患者既往无心脏基础疾病，入院第5日突然出现心律失常、心率加快，可以排除自身疾病原因。筛查患者用药发现入院第3日开始给予氨茶碱注射液1次0.25 g，静脉滴注，每8 h给药1次，日剂量0.75 g。成年人氨茶碱的半衰期约为9 h，根据氨茶碱在成年人体内的药动学研究结果，成年男性使用氨茶碱3.8 mg/kg，每8 h给药1次，其血药浓度可达到10 mg/L[12]。因此，体质量70 kg的正常成年人使用氨茶碱的日剂量可至0.75 g。但是该患者肝衰竭，Child-Pugh C级，严重肝功能障碍，且合并肾功能不全，茶碱半衰期延长、清除减少，血清茶碱浓度明显升高。茶碱的毒性常出现在其血清浓度为15～20 mg/L时，血清浓度>20 mg/L，可出现心动过速、心律失常等不良反应[13]。临床药师考虑该患者的心律失常很可能与氨茶碱用量过大有关，建议停用氨茶碱并观察。医师采纳了建议，1 d后患者心律失常消失。

总之，肝肾是药物在人体内代谢、清除的重要器官。肝肾功能不全的患者，肝脏代谢能力下降，肾脏的排泄减少，使药物半衰期延长，发生药物蓄积，药品不良反应也随之增加。对于此类患者，临床治疗中应慎重选择药物，并根据肝肾功能状况调整给药剂量和给药频率。临床药师结合患者肝肾功能、感染程度等，协助医师进行制订及调整用药方案、监护不良反应的发生，对提高临床用药疗效、保障患者用药安全具有重要意义。