满秋红，于农，闫飞，许庆，王伟业

作者单位：215000 苏州高新区人民医院临床检验中心和医学研究中心（满秋红、于农、闫飞、许庆）；200090 上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康上海市和教育部重点实验室（王伟业）

在生命科学领域，随着精准医学时代的开启，越来越多的科研人员聚焦生物样本库的建设和研发。随着后基因组时代的来临，生物医药领域的科研人员聚焦于设计并操控生物样本库的采集、处理、分装、储存、分析、管理、分配生物样本和数据以备未来的研究使用。正是基于未来研究的需求，推动着生物样本库在政策、法律法规、行业标准化建设、运营和共享，以及生物样本库产业化和可持续性发展等诸多方面要重新探索明确定义、内容和适用范围。因此，生物样本库建设、开发和利用，应从国家层面的战略规划和布局进行系统性的规划，来推动生物样本库建设的可持续性发展，使其真正成为推动我国医药产业发展的有力支撑[1]。

1 生物样本库定义及建设内涵

不同发展时期，赋予了生物样本库不同的建设内容和定义。过去仅从生物样本采集、处理、长期保存的物质角度对生物样本库进行了狭义的定义。伴随着生物样本的发展应用的需求，大家更为普遍地采用经济合作与发展组织（Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）赋予的定义，即生物样本库是一种集中保存人类各种生物材料，用于疾病的临床治疗和生命科学研究的生物应用系统[2]。

近十年，生物医药领域发展快速，临床研究和医学产业研发水平不断提高，人们对生物样本库的建设理念发生了根本的改变，把生物样本库的建设作为医疗、医药相关科技领域的主要系统性基础平台建设之一。现阶段普遍采用的生物样本库定义是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、体液、组织和器官等样本，以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统，是融合生物样本实体、生物信息以及样本表型数据和样本研究信息的综合资源库[3]。又称生物银行（Biobank）或样本资源库。

2 国内外生物样本库发展现状

发达国家经三十年的大规模投入后，已经初步建立了生命科学的模式和规范，尤其在数据库开发方面，已经建立了强大的基础，其基础性科研设施建设具备一定的规模。国际上比较有影响力的样本库，如英国生物样本库（UKbiobank）、泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究设施（BBMRI）、美国国立癌症研究所（NCI）样本库、梅奥医院样本库等都是由政府、协会、基金会发起组建的[4]。目前，国际上生物样本库主要呈现如下特点：一是在标准化的前提下库容的大型化，越来越多国家和地区建立了国家和地区级别样本库。二是各个国家内部研究机构和国家之间对生物样本库实现共同建设和资源共享。欧洲前瞻性营养与肿瘤调查是在 10 个欧洲国家（丹麦、法国、德国、希腊、意大利、挪威、瑞典、荷兰、西班牙和英国）23 个中心开展的样本量为 52 万人的遗传资源研究[5]。三是西方国家注重国家级的生物样本库的系统建设和应用，进行以国家级别生物样本库的大科学研究。但西方的社会体制和法律，大大局限了其资源的有效配置，制约了西方国家生物样本库的发展。

鉴于医学研究的需求，自 2009 年以来的十年是我国生物样本库建设快速发展的时期，由政府、高等医学院校、医院共同组建，以医院为建设主体[6]，多个医院或者科研机构联合组成生物样本库联盟，建立了具有一定规模的、符合技术标准规范的生物样本库。如北京重大疾病临床数据和样本资源库、上海重大疾病临床生物样本信息共享服务平台、上海交大医学院设置“985 工程”项目“生物样本库建设”专项。

我国生物样本库通过国内外交流、各库之间互相借鉴学习，生物样本库建设理念也在不断更新和转变，使其在顶层设计、建设规模、标准规范、样本质量、信息化建设、经费投入、人员投入、专业人员培训等方面取得了很大进步，推动了我国生物样本库纵深化的发展。大家由注重生物样本数量建设，逐步意识到高质量的临床生物样本和相关联的数据是生物样本库建设的核心。伴随着精准医学概念的提出，基因组时代的开启，需要大量有价值的生物样本进行临床研究和基础科学研究，生物样本库的重要性日益突出。生物样本库迫切需要从国家层面对管理和应用进行顶层设计，充分整合和共享已有的资源，强化体制机制的创新，促进生物样本库产、学、研机制的发展。

3 生物样本库的法律法规层面的管理与思考

生物样本库是由人体组织和个人信息集合而成的资源，它的内容会产生伦理和法律方面的问题，在缺乏生物样本库的相关立法情况下，样本被认为是人体的一部分，另一方面跟样本相关的个人信息受制于相关数据库和数据保护的立法[1]。生物样本库法律法规层面管理的根本目的主要为两方面，一方面广泛的样本和数据收集和分享应该被鼓励，另一方面敏感性基因组数据和相关健康记录的信息在收集和使用时，应该被有效地保护，同时要充分尊重捐赠者的意愿。我国人类遗传资源丰富，是重要的战略资源，依法加强我国人类遗传资源的保护、管理和研究利用，增强我国生物和医药科技的研发能力，保障人民的身体健康和国家安全，具有重要的意义。

在世界范围内，生物样本库在系统化运作方面是一个相对全新的领域，各个国家尚缺少统一的针对生物样本库的建设、管理、应用进行规范化管理的法律法规。生物样本库的法律法规层面的建立基本都属于探索阶段。主要表现为两种形式：第一是以先行立法为导向；第二是以实践运作带动立法为导向。我国在人类遗传资源以及数据管理的方面做了大量的工作，也出台了一些相关的政策和规章。2015 年国家科技部最新发布的《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》中，对在中国境内从事的中国人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境等事项的规范和管理，并将国际合作中重要遗传资源的收集、采集等事项纳入国家行政审批许可范围，明确了以科研为目的人类遗传资源转移不属于买卖。

中国生物样本库法律法规的建立，既要借鉴世界各国的法律法规，更要建立符合中国实际情况的中国模式的生物样本库法律法规，如以实践运作为导向的法律法规的建设。因为中国的体系具备非常明显的人口优势和政策优势，建立中国自主的相关法律，对人类遗传资源实施有效的监管，减少造成生物安全风险的可能，与此同时又要通过科学合理地利用人类遗传资源，开展科研创新，在保护和利用之间找到最佳平衡点起到管促结合，同时对于生物样本库实践者保证生物样本库活动的合法性，做到有法可依，应该是中国生物样本库在法律法规方面的核心任务之一。

中国生物样本库法律法规的建设层面主要考虑内容如下：①隐私性，即提供者的知情权，要符合隐私规范；②样本数据的安全性，即隐私的保护，要符合现阶段大数据储存和使用规范；③科研的广泛性，即科研使用权益的归属性和规范性；④样本的属性，即社会属性，生物样本库本身的非盈利性；⑤样本的伦理性，即符合人类伦理的运作；⑥样本的伦理使用的广泛合规性；⑦生物样本库的共享性，要符合共享机制规范；⑧生物样本库的商业性，要符合生物样本库产生的商业结果的规范；⑨生物样本库的可专利性，生物样本库产生的技术、产品及其方式要符合专利规范等。

4 生物样本库标准化建设

对生物样本的采集、处理、运输、存储及检索与查询的标准化，是正确使用和共享生物样本资源的根本保证，建立这样一个标准化管理体系具有重要的意义[7]。生物样本库的标准实质上是对生物样本库的活动、生物样本及其数据信息等规定共享和重复使用的规则，核心目的是对生物样本库重复性活动、生物样本和相关信息作出统一规定，要求具有统一性、科学性、广泛性和可操作性。

国际标准化组织（International Organization for Standardization，ISO）已经关注到生物样本库通用国际化标准，该标准草案的适用范围包括“用于研究和开发的人类样本库、动物样本库、植物样本库和微生物样本库，并界定了生物样本库的类别，对我国管理生物样本库的建设现状提供了借鉴”[7]。当前，生物样本库建设国际标准化工作尚处于起步阶段，我国生物样本库的标准化工作保持了与国际同步的态势。2015 年 6 月 10 日，我国标准化委员会成立全国生物样本标准化技术委员会。全国生物样本标准化技术委员会制定了国家生物样本标准化技术体系的通用、管理与技术。此外，还积极组织专家参加 ISO/TC276/WG2 生物样本库与生物资源国际标准的制定，争取更多中国话语权，我国的生物样本库建设正在向标准化迈进[8-9]。

不同生物样本库有着不同的建设目的和使用方式，但它们需要满足如下最基本的技术规范，才能供研究者使用，主要包括：①样本取材准确性和样本质量的可控性；②生物样本相关信息的完整性和可跟踪性；③生物样本库存储空间利用高效性；④生物样本库建设、运转标准化；⑤生物样本的易管理性；⑥样本库之间的可交流性；⑦信息系统的可扩展性[10-14]。

我国生物样本库覆盖的科技开发领域非常大，所以标准规范的建立应从技术和科学的两个层面来考虑。在技术层面，需要建立国家标准技术规范，建立分层、分类基本目录，按照层级和类别再进行技术和标准的分类。在技术层面应着重建立生物样本提取技术、保藏技术、安全技术、管理技术、可追溯技术、共享技术、信息化技术、不同流程管理技术、样本库的 QA/QC 技术、评估技术等内容。在科学层面，生物样本库建立的标准和技术，属于通用性技术，仅仅需要系统集成的方式就可以获得。所以，现阶段，需要在生物样本库建立的各个方面建立符合科学性的流程规范、存储规范、环境规范、数据安全规范、分类基础技术规范、使用规范以及各个使用领域的技术规范、共享规范、国家标准规范等内容。

5 生物样本库的运营和共享

生物样本库的运营和使用紧密相连，生物样本库的运营基本采取了几个主要的方式；一是以具体项目运营为主导的生物样本库的建立，如以科研项目为导向的生物样本库的建立、以不同疾病类型为导向的生物样本库的建立、以药物研发为导向的生物样本库的建立，以医疗大数据为导向的生物样本库的建立；二是以相关机构运营为主导的生物样本库建立，如诸多大型三甲医院（甚至地市级医院）纷纷着手建立自己的生物样本库；三是以第三方运营生物样本库的建立（即第三方保藏中心的方式），如由政府和（或）国内企业出资建设“集约化”生物样本库，这种建设模式注重生物样本库特色资源、高质量（而非数量）、使用率、转化研究成功率与共享率的评估，避免了低层次的重复建设造成的空间、设施、设备与人员等巨大浪费[15]。

在全球范围内，生物样本库的运营和共享机制并没有形成广谱的模式，尤其在西方国家，其法律法规的限制及其商业价值的驱动，生物样本库具备相对统一的运作规范，但是在共享机制领域，存在着现实的可行性问题。现阶段由于生物样本库建立方式比较多，导致生物样本库的资源和信息共享的模式需要相对完整的系统的顶层设计机制，才能达到有效的运营和有效的共享。

中国具备体制优势，在生物样本库资源及其信息共享领域具备得天独厚的优势，但是中国需要借鉴自身的历史经验，现阶段，应使用信息化手段建立生物样本库的资源信息共享机制[16]，建立切实可行的资源共享体系，否则就是资源和资金的巨大浪费，是生物样本库资源的低效使用。建立有效的共享机制的基础内容是：①建立协同及联动效益；②建立平台式聚集机制；③建立平台式发散机制；④建立资源及其成果共享机制；⑤建立多方位、多维度的项目设计机制，达到生物样本库使用的多元化、多功效、多项目开发模式。

6 生物样本库产、学、研及其成果转化机制

生物样本库是重要的临床实践型科学和基础自然科学相辅相成的主要桥梁，生物样本库的有效使用，不仅仅可以在基础研究领域带来革命性突破，也可以在科技创新方面带来可产业化成果。生物样本库的顶层设计应该以生物样本资源应用的趋势和人类生命周期作为主要参考因素[17]。

以此顶层设计为基础，生物样本库在人类生命周期的各个阶段，都可以指导研究和科技开发；是建立多维度、多层次、多项目联动高效机制的关键所在；也是达到产学研及其有效成果转化的基础。

生物样本库可带来基础科学和科技创新两个层面科技成果。基础科学研究的成果如：①新型生物标记物研究；②新型生物技术的研究；③新型临床医学的研究；④新型靶标的研究；⑤新型检测手段的研究；⑥包括蛋白组学、基因组学、代谢组学、微生物组学等各种组学的研究。科技创新领域的成果研究如：①新型检测手段的开发；②新型治疗手段的开发；③新型用药手段的开发；④新型药物研究的开发；⑤新型个性化医疗手段的开发；⑥新型个性化用药手段的开发；⑦新型科技和商业数据库的开发；⑧新型信息化手段和技术的开发；⑨新型可追溯、可穿戴技术的开发；⑩新型康复及其预防技术的开发；⑪新型个人健康手段的开发；⑫新型疾病预警系统的开发。

生物样本库产业化主要有两个层次，一是生物样本库建设发展时期的生产层面，二是生物样本库的转化利用层面。在第一个层面上，通过生物样本库的建设来带动相关领域的规模化发展，无外乎样本采集、处理、存储的相关材料、试剂、设备以及第三方服务等内容；第二个层面则着重于生物样本库的转化应用，这也直接决定了第一层面产业化的可持续性发展。就生物样本库的产业转化应用而言，最具产业价值的莫过于用于疾病诊断治疗的试剂、药品和诊疗方案。最终通过生物样本库的资源应用，发现疾病早期诊断以及疾病进展状态的生物标记物，发展诊断和筛查相关产品。通过生物样本库资源的应用，观察临床用药长期效益，发现用药、复合用药特征，以及药物不良事件，并关联其生物特征，推动药物改进、新型复合药品研发，实现临床精准用药，控制过度医疗。通过生物样本库资源的应用，观察临床诊疗方案的长期受益情况，关联生物特征，实现个体化诊疗。

当前，中国生物样本库建设的最大的问题就是缺乏产业化为应用导向，生物样本资源为少数专家、机构所垄断，研究与实践脱节，投入有限、规模不大、质控不足，重复利用率不高。为了推动生物样本库的健康持续发展，应加强产业联合、产业应用导向设计，实现国家纵向与产业、资本横向研究经费的协调使用，来推动合法化、标准化、高质量的生物样本库发展建设和应用。

7 生物样本库可持续性发展

生物样本库的可持续发展需要大量的人力、物力和财力。生物样本库起初的建设主要来源于政府部门、学术合作研究，包括慈善团队在内的盈利和非盈利组织等，长期以来，为了科研、研究生培养与学科建设需要，我国存在大量“研究生”库、“专家”库、“学科带头人”库、“科室”库，生物样本主要用于科研，自身造血能力普遍较弱，经济学意识缺乏，资源有偿服务体系及可持续发展机制尚待建立和完善。并没有产生更多的效益。要实现生物样本库的健康可持续发展，应将其建设为一个能带来显著社会效益和经济效益的资源平台[15]。

有学者认为生物样本库可持续发展受到财政、运行和社会三个维度影响：一是财政维度方面要考虑市场策略、顾客关注点、商标和品牌战略；二是运行维度方面要考虑病人入组和资源收集投入效率、样本数据采集的优化和样本的溯源的内部效益、反馈评价和更多产品产出效率；三是社会维度方面要考虑伦理、研究需求和捐献者的参与社会可接受度以及最佳实践、标准和认证的社会认可度[18-19]。

结合国家对转化医学和精准医学研究，对疾病资源的新需求和新要求，加强对生物样本库持续改进和完善，注重生物样本科学研究和生物样本学科建设，建立科学化、规范化、系统化培训体系和基地，培养生物样本库专业人才队伍。加速制定出台生物样本库应用共享的办法，强化质控机制、运行机制、应用共享机制等方面的研究和建设，提供更科学化的建库依据，扩大与国内外高校、科研院所及企业的合作机制，建立共赢联盟体系。发起组建“中国生物样本库技术创新联盟”，以会员制的模式纳入涉及样本库采集、存储、使用、信息、供应等产业链条中各环节涉及的医疗机构和企业，组织开展标准开发、技术培训、成果输出、样本质控、专业认证、第三方存储、产业协同、产融合作等活动，建立支持生物样本库可持续性发展的长效机制。注重生物样本库经济学研究，建立相配套政策、法规、标准以及有效产业化和运营模式，制定合理政策与有效实施需考虑我国国情，以模式创新带动科技创新，以科技创新拉动服务创新来促进样本应用转化已成为生物样本库可持续性发展当务之急。

8 结语

生物医学研究飞速发展，生物样本库合理建设、开发和应用将会很大程度上影响我国生物医学研究速度和品质。中国进入生命科学时间相对比较短，对于生物样本库的可持续性发展和系统性布局的研究不够，相关领域联动不够，产学研及其产融不配套，系统性、联动性、协同性和严谨性不足，如何利用我国制度优势和人口优势，来弥补和西方发达国家在基础研究领域的差距，如何科学地设计和管理生物样本库，让生物样本得到合理的应用和价值体现，是我国生物样本库建设总体战略设计的主题。