周 玥，张文会，刘雄利，周 英，余章彪

(贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025)

多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3-季碳氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注[1，2]。研究表明，在保留天然药物活性骨架结构基础上，通过方法学合成的3-季碳烷基氧化吲哚类化合物，同样具有很好的生物活性[5，6]。因此通过新方法合成更多类型的3-季碳烷基氧化吲哚，可以为吲哚类化合物在药物发现和成药性评价中的应用建立物质基础，具有重要的研究意义。

为了满足活性筛选和新药研究开发的需要，我们按图 1所示合成路线，以3-单取代的氧化吲哚1为起始原料，用DMF做溶剂，在碱性氢化钠和室温条件下，通过和卤代烷R2X反应，区域选择性得到3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)，结构经1H NMR，13C NMR和HR MS表征。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

Bruker-400 MHz 型核磁共振仪(CD3Cl为溶剂，TMS为内标)； Bruker BIO TOF III Q 型质谱仪。所用试剂均为分析纯；所用无水溶剂均按标准程序进行脱水处理。

1.2 3-季碳烷基氧化吲哚的合成

2a为例：

称取315 mg 3-对溴苄基氧化吲哚1a (1 mmol)溶解在10 mL的DMF中，加入44 mg催化剂NaH(1.1 eq， 60%含量)，室温搅拌10分钟后，加入213 mg碘甲烷 (1.5 eq)， 继续室温搅拌1 h，加入水萃灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压除掉溶剂，残余物经硅胶柱层析 [洗脱剂：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶10]，分离得到299.4 mg白色物质2a， 产率91%。

图1 区域选择性合成3-季碳烷基氧化吲哚Fig.1 Regioselective synthesis of 3-quaternary alkyl oxindoles

相应反应底物按同样计量比投量，按合成2a的类似方法，分别合成2b～2e.

2a：白色固体，299.4 mg，总收率91%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.12-7.06(m，4H)，6.98-6.95(m，1H)，6.62(d，J=8.7 Hz，2 H)，6.55(d，J=7.8 Hz，1H)，3.01(d，J=13.1 Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.87(d，J=13.1 Hz，1H)，1.38(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：179.5，143.0，135.1，132.5，131.4，130.5，127.9，123.0，122.1，120.4，107.9，49.7，43.7，25.8，22.8；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC17H16BrNNaO[M+Na]+：352.0313；Found：352.0315.

3b：白色固体，352.4 mg，总收率87%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.16-7.11(m，3H)，7.08-6.98(m，5H)，6.88-6.86(m，2H)，6.74-6.72(m，2H)，6.36(d，J=7.7 Hz，1H)，3.27(dd，J=13.1，3.3Hz，2H)，3.09(dd，J=24.8，13.1 Hz，2H)，2.74(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：180.0，143.5，135.6，135.0，131.6，130.6，129.9，129.6，127.9，127.5，126.4，124.0，121.7，120.4，107.7，55.9，43.4，42.4，25.6；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC23H20BrNNaO[M+Na]+：428.0626；Found：428.0627.

3c：白色固体，238.6 mg，总收率90%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.12-7.01(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.81(d，J=7.6 Hz，1H)，6.59-6.54(m，3H)，2.98(d，J=13.0 Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.90(d，J=13.0 Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：183.0，146.1，139.4，139.1，136.1，133.6，130.7，130.3，130.1，129.9，126.4，124.9，110.7，52.8，47.4，28.9，25.6，24.2；H RMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC18H19NNaO[M+Na]+：288.1364；Found：288.1365.

3d：白色固体，303.7 mg，总收率89%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.06(d，J=7.3 Hz，1H)，7.01-6.90(m，5H)，6.87-6.78(m，4H)，6.62(d，J=12.0 Hz，2H)，6.30(d，J=7.7 Hz，1H)，3.20(dd，J=26.0，13.1Hz，2H)，3.05(dd，J=13.0，8.8 Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.07(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：178.5，143.6，137.0，136.0，135.9，130.8，130.2，130.0，127.7，127.5，127.3，127.0，126.3，124.4，121.5，107.5，56.0，43.2，25.6，21.2；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC24H23NNaO[M+Na]+：364.1677；Found：364.1677.

3e：白色固体，258.6 mg，总收率92%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.12-7.09(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.69-6.67(m，2H)，6.55(d，J=7.8 Hz，1H)，6.52-6.50(m，2H)，3.61(s，3H)，2.98(d，J=13.2 Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.88(d，J=13.2 Hz，1H)，1.37(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：180.0，158.1，143.1，133.1，130.7，128.3，127.7，123.2，122.0，112.8，107.8，55.0，50.0，43.6，25.9，22.6；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC18H19NNaO2[M+Na]+：304.1313；Found：304.1317.

2 结果与讨论

2.1 合成

在合成3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)时，需用过量的NaH (1.1eq)，否则会影响收率。卤代烷对反应速度和产率有一定影响，碘甲烷的反应速率高于苄溴的反应速率，产率也较高。这可能是碘甲烷的活性要高，增强其亲电性，从而提高了反应产率。

图2 可能的反应机理Fig.2 Plausible mechanism for the reaction

2.2 反应机理

合成3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)的反应机理如图2 所示。从实验结果推测出，3-单取代氧化吲哚1在碱性NaH的作用下，变成烯醇式，再失去氢原子变成氧负离子，氧负离子并没有直接作为给体与亲电子的受体卤代烷发生SN2反应，而是区域选择性地继续发生烯醇互变成酮式结构，使氧化吲哚的3位作为给体与与亲电子的受体卤代烷发生SN2反应，最终生产产物3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)。

3 结 论

本文以3-单取代的氧化吲哚1为起始原料，用DMF做溶剂，在碱性氢化钠和室温条件下，通过和卤代烷R2X反应，得到3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)，产率为87～92%，结构经1H NMR，13C NMR和HR MS表征。讨论了底物取代基对反应产率的影响， 探讨了区域选择性的反应机理， 为3-季碳烷基氧化吲哚在药物发现和成药性评价中的应用建立物质基础。

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