周娟，富路

随着研究的进展及相关指南的发布，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）已广泛用于临床，适用于高血压合并糖尿病、心力衰竭、冠心病、心肌梗死等，降低Ang Ⅱ起到心脏保护作用。

Ang Ⅱ与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活密切相关，其诱导心肌损伤的机制可能与氧化应激、钙超载、心肌纤维化、心肌肥厚及胰岛素抵抗等有关，本文就相关研究进展综述如下。

1 AngⅡ与RAAS激活

RAAS由血管紧张素原、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、肾素、血管紧张素转化酶和醛固酮组成，其中，AngⅡ为该系统主要的效应分子。RAAS为心血管系统重要的调节系统，可维持机体体液平衡，减轻组织损伤，病理条件下RAAS持续激活，Ang Ⅱ及其下游的醛固酮异常增多，加重心脏负荷，同时促进心肌及血管平滑肌的重塑，导致血管僵硬，心肌发生肥大、纤维化和坏死，严重影响心脏功能。

2 Ang Ⅱ介导的心肌损伤

2.1 Ang Ⅱ介导的氧化应激 氧化应激是指机体受到各种有害刺激时，活性氧自由基（ROS）的生成速率大于清除速率，在体内蓄积，并引发一系列生物反应的过程。Ang Ⅱ诱导氧化应激时，在一氧化氮合酶、NADPH氧化酶等多种酶的参与下，通过结合血管紧张素受体1（AT1）介导血管内皮细胞产生过多的ROS，导致内皮损伤[1,2]。研究表明，儿茶酚胺和Ang Ⅱ均能诱发高血压，且ROS仅在Ang Ⅱ诱发的高血压大鼠中生成增加，提示高血压并不直接引起氧化应激，而RAAS的激活是氧化应激的必要条件。自发性高血压大鼠中，NADPH氧化酶的Nox1和Nox4亚基表达上调，当给予AT1受体拮抗剂干预后，不但下调了Nox1和Nox4亚基的表达，而且可以减少ROS的产生并且使血压明显降低[3]。何茜等[4]研究表明，Ang Ⅱ通过NADPH氧化酶/P38 MAPK途径诱导H9C2心肌细胞凋亡。

自噬是生物体通过溶酶体或囊泡降解自身受损的细胞器和大分子物质，实现细胞内再循环的过程。正常情况下自噬对心脏有保护作用，而过度的自噬性细胞死亡则可能导致心力衰竭。有研究表明，ROS特别是线粒体源性ROS作为信号分子参与了自噬的调节。应用线粒体氧化呼吸链的抑制药物如鱼藤酮可以使线粒体内产生过多的ROS引起自噬性细胞死亡，表明ROS作为信号分子调节自噬[5]。Ang Ⅱ诱导血管内皮细胞自噬也是由AT1受体介导，激活NADPH氧化酶，同时与一氧化氮合酶的活性有关。以上说明Ang Ⅱ可通过诱导氧化应激反应及自噬引起细胞损伤甚至死亡。

2.2 Ang Ⅱ介导的钙超载 Ca2+及其转运可调节细胞能量代谢以及活动，细胞内钙超载是心肌细胞从可逆损伤至不可逆损伤的重要因素。Ang Ⅱ与AT1受体结合后，通过激活鸟苷酸结合的调节蛋白，继而激活细胞膜上的磷脂酶C水解二磷酸磷脂肌醇，并产生三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油。一方面，IP3与内质网上IP3受体结合，使内质网释放钙离子；另一方面，二酰基甘油激活蛋白激酶C，通过增加细胞内Na+-H+交换，间接促进细胞内外Ca2+-Na+交换，导致细胞内钙增加。同时L型钙通道激活后，进入细胞内的钙离子也增多，以上共同造成细胞内钙超载[6]。

有研究证实Ang Ⅱ引起再灌注性室性心律失常的机制是细胞内钙超载，主要通过激活L型钙通道或脂酰醇磷酸二酯酶C通道，使细胞摄入和肌浆网释放钙离子增多[7]。另外，Touyz等[8]研究证实小鼠心脏Ang Ⅱ可增加心房肌和心室肌细胞内的钙离子浓度，心房肌细胞增加较心室肌更明显，而且Ang Ⅱ引起的钙超载不仅导致再灌注室性心律失常，对心房电重构也有促进作用。

2.3 Ang Ⅱ介导的心肌纤维化 心肌间质处于不断合成和降解的平衡状态，这种平衡通过多种细胞生长因子网络调控，而Ang Ⅱ可扰乱这种平衡，促进胶原合成，同时降低胶原酶的活性，加速胶原沉积，导致心脏重构[9]。研究表明，Ang Ⅱ通过提高心脏成纤维细胞的MAPK活性和DNA合成，刺激转化生长因子-β1（TGF-β1）、层粘连蛋白和纤维连接素mRNA表达及蛋白合成增加，提高纤溶酶原激活物阻滞因子-1（PAI-1）的表达，抑制基质金属蛋白酶（MMP）对细胞外基质（ECM）的降解，从而加速心脏间质纤维化，导致心肌重构[9,10]。

最近发现，骨桥素（OPN）是介导Ang Ⅱ致间质纤维化的重要粘附蛋白。OPN是具有RGD序列的酸性磷蛋白，AngⅡ可使大鼠心脏成纤维细胞的OPN mRNA和蛋白表达明显增加，OPN可与αβ1、αβ3和αβ5整合素结合而促进成纤维细胞和ECM的联系，这种效应可被AT1受体阻滞剂或被β3整合素抗体阻断[11]。

2.4 Ang Ⅱ介导的心肌肥厚 心肌细胞水平的研究提示，AngⅡ与细胞表面受体结合，通过信号转导，促进生长或诱导肽类活性因子表达，参与生长调节。病理情况下，增多的Ang Ⅱ有可能通过交感神经系统引起儿茶酚胺释放或对心脏直接作用，使心肌肥厚。动物研究发现，在遗传性高血压动物模型中，使用交感神经阻滞剂（或血管扩张剂）可使血压下降，却无法预防或逆转左心肥厚，应用ACEI可有效预防和逆转左心肥厚，提示Ang Ⅱ在诱导心肌肥厚中的重要作用[12]。

Ang Ⅱ可诱导心肌细胞体积增大，RNA转录和蛋白质合成增加，DNA合成和细胞数目未发生改变[13]；另一方面，Ang Ⅱ作用于非心肌细胞，诱导促增殖，同时引起DNA以及蛋白质合成增加，细胞数目增多，刺激成纤维细胞分化和胶原合成，共同参与心肌肥厚[14]。以上提示临床上应用ACEI于高血压病、急性心肌梗死及心力衰竭的患者以预防甚至逆转心肌重构，从而改善预后。

2.5 Ang Ⅱ介导的胰岛素抵抗 很多研究证实Ang Ⅱ与胰岛素抵抗（IR）相关。Ang Ⅱ过表达的SD大鼠IR指数明显高于正常SD大鼠[15]。静脉连续给予Ang Ⅱ的SD大鼠，其血浆中胰岛素水平明显升高，用血糖钳试验评价机体对胰岛素的敏感性时，葡萄糖输注速度和输注率显著低于非灌注对照组，提示Ang Ⅱ可诱导IR[16]。另有研究表明[17]，减少AngⅡ的生成或阻断其作用可减少2型糖尿病的发生，且这种保护作用与增强胰岛素敏感性有关。

2型糖尿病、代谢综合症、高胰岛素血症等IR状态均已证实与冠心病发病密切相关[18]，其发病机制可能为IR导致内皮功能紊乱[19]。一方面，IR可引起氧化应激反应，产生活性氧，消耗一氧化氮（NO），降低胰岛素生物利用度，同时促进内皮细胞凋亡；另一方面，脂肪中分泌的脂肪因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-6及脂联素均已证实与内皮功能有关，可产生促炎及促粥样斑块形成作用，伴随的游离脂肪酸升高也可损害内皮功能。说明Ang Ⅱ通过IR介导内皮细胞损伤，参与冠心病的发生与发展，ACEI或ARBs类药物尤其适用于合并糖尿病的冠心病患者。

3 相互关联

Noelia等[20]研究表明，谷胱甘肽过氧化物酶1缺乏能加速心肌肥厚及心功能障碍，但对血管肥厚及平均动脉压没有影响，提示谷胱甘肽过氧化物酶1在Ang Ⅱ依赖型高血压引起的心功能障碍中起着重要作用。而谷胱甘肽过氧化物酶为机体重要的抗氧化物质，该研究也提示了氧化应激与心肌肥厚之间的联系。

一方面，Ang Ⅱ与AT1结合后产生大量ROS，同时激活下游信号转导途径，诱导心肌肥厚；另一方面，Ang Ⅱ通过延长动作电位，导致Ca2+内流，活化Ca2+/CaM依赖的蛋白磷酸酶，启动肥大基因的表达，诱导心肌肥厚。

Ang Ⅱ介导的氧化应激与IR均可以导致内皮损伤，从而促进冠心病的发生与发展。有研究发现[21]，单纯冠心病患者体内已存在明显的氧化应激状态，且抗氧化能力减弱，随着糖代谢异常的加重，氧化应激水平升高及抗氧化能力减弱更为明显。

4 结语

Ang Ⅱ是RAAS主要的效应分子，目前在基础实验中已广泛用于诱导心肌损伤模型，尤其是高血压及心肌肥大模型，为临床研究高血压病、心力衰竭等心血管疾病的发病机制提供了基础依据，Ang Ⅱ介导的IR也为ACEI应用于合并糖尿病的心血管疾病患者提供了研究依据。

[1]Landmesser U,Spiekermann S,Preuss C,et al. AngiotensinⅡinduces endothelial xanthine oxidase activation: role for endothelial dysfunction in patients with coronary disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(4):943-8.

[2]Doughan AK,Harrison DG,Dikalov SI. Molecular mechanisms of angiotensin Ⅱ－mediated mitochondrial dysfunction linking mitochondrial oxidative damage and vascular endothelial dysfunction[J]. Circ Res,2008,102(4):488-96.

[3]Akasaki T,Ohya Y,Kuroda J,et al. Increased expression of gp91phox homologues of NADPH oxidase in the aortic media during chronic hypertension: involvement of the renin-angiotensin system[J].Hypertens Res,2006,29(10):813-20.

[4]何茜,蔡超,陈珍. NADPH氧化酶在Ang Ⅱ介导H9C2心肌细胞凋亡中的作用[J]. 中国循证心血管医学杂志,2016,8(9):1093-8.

[5]Chen Y,Gibson SR. Is mitochondrial generation of reactive oxygen species a trigger for autophagy?[J]. Autophagy,2008,4(2):246-8.

[6]Wright JW,Harding JW. Brain ang io tensin receptor subty pes AT ;AT and their functio ns[J]. Regul Pegul Pept,1995,59(3):269.

[7]Matsuo K,Kumagai K,Annoura M,et al. Effects of an angiotensin Ⅱantagonist on reperfusion arrhythmias in dogs[J]. Pacing Clin Electro physiol,1997,20(1):938-45.

[8]Touyz RM,Sventek P,Larviere R,et al. Cytosolic calcium changes induced by angiotensin Ⅱ in neonatal rat at rial and ventricular cardiomyocytes are mediated via angiotensin Ⅱ subtype 1 receptors[J]. Hypertension,1996,27(5):1090-6.

[9]Schnee JM,Hsueh WA. Angiotensin Ⅱ, adhesion, and cardiacfibrosis[J]. Cardiovasc Res,2000,46(2):264-8.

[10]Kawano H,Do YS,Kawano Y,et al. Angiotensin II has multiplep rofibrotic effects in human cardiac fibroblasts[J]. Circulation,2000,101(10):1130-7.

[11]Ashizawa N,Graf K,Do YS,et al. Ost eopont in is produced by rat cardiac fibroblasts and mediates A( II) -induced-DNA synthesis and collagengel contraction[J]. J Clin Invest,1996, 98(10):2218-27.

[12]Linz W,Schoelkens BA,Ganten D. Converting enzyme inhibition specifically prevents the development and induces regression of cardiac hypertrophy in rats[J]. Clin Exp Hypertens,1989,11:1325.

[13]Baker KM,Aceto JF. Angiotensin II stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heart cells[J]. Am J Physiol,1990,259(2):610-8.

[14]Sadoshima J,Izumo S. Molecular characterization of angiotensinⅡ--induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of the AT1 receptor subtype[J]. Circ Res,1993,73(3):413.

[15]Blendea MC,Jacobs D,Stump CS,et al. Abrogation of oxidative stress improves insulin sensitivity in the Ren-2 rat model of tissue angiotensinII overexpression[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2005,288(2):E353-9.

[16]Ogihara T,Asano T,Ando K,et al. AngiotensinII-induced insulin Resistance is associated with enhanced insulin signaling[J]. Hyperten sion,2002,40(6):872-9.

[17]Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type2 diabetesmellitus. Part1. A meta-analysis of randomised clinicaltrials[J]. Diabetes Metab,2004,30(6):487-96.

[18]Bigazzi R,Bianchi S. Insulin resistance, metabolic syndrome and endothelial dysfunction[J]. J Nephrol,2007,20(1):10-4.

[19]Kim J,Montagnani M,Koh KK,et al. Reciprocal relations between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanism[J]. Circulation, 2006,113:1888-904.

[20]Ardanaz N,Yang XP,Cifuentes ME,et al. Lack of Glutathione Peroxidase 1 Accelerates Cardiac-Specific Hypertrophy and Dysfunction in Angiotensin II Hypertension[J]. Hypertension,2010,55(1):116-23.

[21]姚志灵,陈亮,王志胜,等. 老年冠心病病人不同糖代谢状态与氧化应激水平的相关性研究[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(19):2273-5.