袁佳辉，蔡国龙

脓毒症是感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍，严重时可发展为脓毒性休克，具有很高的死亡率［1］。心脏是脓毒症最容易受损的靶器官之一，脓毒性心肌病(sepsis_induced cardiomyopathy，SIC)可表现左心室收缩功能障碍，使病死率增加70%以上，因此需要紧急识别和及时治疗［2］。常规超声心动图参数左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和肌钙蛋白(Troponin)及脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)等心脏生物学指标已被应用于SIC的早期诊断，但敏感度和特异度均有局限性，可能不是反映脓毒症患者心肌功能障碍的可靠指标，与预后的相关性也存在争议，目前在临床实践应用中面临挑战［3］。二维斑点追踪成像技术(two_dimensional speckle tracking imaging，2D_STI)是近年来发展起来的新技术，可以准确评价心肌整体和局部的功能［4］。应用2D_STI测量左心室整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)能发现亚临床状态下的心肌运动异常，是心血管疾病患者发生心血管事件和全因死亡率的独立预测因子［5］，其在SIC的早期诊断，对病情严重程度和预后的评估研究中已经取得了较好的成果。本文将就GLS在SIC诊断中的研究进展进行简要综述。

1 SIC在诊断面临的挑战

SIC确切的发病机制尚未完全明确，可能存在线粒体功能障碍、细胞因子释放、氧化应激、炎症反应等多种原因［3］。1984 年 Parker等［6］在研究中首次提出SIC的概念，研究发现大约一半的脓毒性休克患者LVEF基线严重降低，矛盾的是幸存者平均LVEF较低;通过使用放射性核素摄影发现幸存者的左心室明显扩张。目前SIC还没有统一的定义，多数临床研究对其定义仅基于患者在没有任何基础心脏疾病的情况下，LVEF低于45%至50%，且出现可逆性的缓解，但这并不严谨［7，8］。有文献认为诊断应包括以下三个特点:左心室扩张，伴有正常或偏低的充盈压;LVEF的下降;通常改变是可逆的，能在7～10天内恢复正常［2］。现有的诊断方法主要集中在LVEF和Troponin及BNP等心脏生物学指标，但都存在一定的局限性［3］。Troponin和BNP通常在脓毒症患者中普遍升高［9］，似乎只是反映了病情的危重程度并不特异于 SIC［10，11］。事实上包括右心室超负荷，儿茶酚胺类药物的治疗和细胞因子产生增加在内的许多因素都可能导致脓毒症期间BNP的释放［10］。而Troponin升高的确切病因尚不清楚，可能归因于炎性介质导致心肌细胞膜通透性的增加，因为病理解剖并没有发现SIC有心肌组织结构坏死或细胞死亡的证据［11］。伴随着重症超声技术的发展和普及，其因无创性、床旁操作的便携性等优势已经逐渐代替了其他手段而成为诊断SIC的主要工具。目前最常用的指标是LVEF，它是不依赖于心肌收缩功能的负荷依赖指数，主要反映了左心室的圆周方向缩短，因此没有考虑纵向排列的心内膜下心肌纤维比周围排列的心肌纤维更早出现局部缺血和纤维化［6］。LVEF是心室功能的整体指标，对局部心肌异常不敏感，可能不是反映脓毒症患者心肌功能障碍的可靠指标，与预后的相关性也存在争议。首先LVEF反映的是左心室收缩和左心室后负荷偶联叠加的结果。换句话说，尽管左心室心肌内在收缩力严重降低，但当后负荷严重受损时，仍可观察到正常的LVEF;相反，患者血管张力的保存和恢复可能会揭示LVEF的实际减少［12］。其次 Vieillard_Baron等［13］研究认为脓毒症患者低LVEF所定义的左心室收缩功能障碍的发生率在很大程度上取决于评估的时间，随着时间的推移，发生率会进一步上升，从第1天至第3天，左心室收缩功能障碍的发生率从约40%上升至约60%。有研究显示脓毒症患者低LVEF具有较好的预后，且不增加长期心力衰竭结局的风险［14］。但近年来有些相互冲突矛盾的数据开始出现。一项来自14项研究包括700多名患者的荟萃分析显示没有发现任何证据支持严重脓毒症或脓毒性休克的幸存者具有较低的LVEF［7］。另一项荟萃分析提示低LVEF与严重脓毒症或脓毒性休克患者30天死亡率并无相关性［8］。因此对于SIC的治疗寻求更有价值的诊断和评估预后的指标具有非常重要的临床意义。

2 GLS在SIC中的临床应用

脓毒症导致的进行性心肌功能障碍与射血分数无法敏感准确的发现心肌异常变化之间的这种对比，可以通过更复杂、更先进的测量方法如心肌应变来解决。2D_STI是一种非侵入性、无角度依赖的新技术，通过追踪心肌中超声斑点的运动，评估不同层心肌纤维的变形，更好地展现了心脏生理学和力学结构的改变，具有重要的临床应用价值［4］。其中最常用的检查参数是应变，定义为收缩末期心肌纤维长度与舒张末期原始长度相比的变化，以百分比表示。应变可以在纵向、径向和圆周方向测量。心肌长轴方向的整体纵向应变，表示各节段室壁在心脏长轴、沿心肌纵行纤维方向上的平均应变值，在收缩期心肌节段室壁缩短时为负值，舒张期伸长时为正值。GLS被认为优于大多数常规超声心动图参数，能敏感地发现心肌功能的细微变化并能评估预后。已有文献指出GLS可在LVEF正常的高龄、高血压、糖尿病、稳定型心绞痛、肾功能不全和肥胖等患者中出现异常改变，对LVEF正常的心力衰竭患者预后评估具有潜在价值［15］。Williams等［16］研究指出左心室纵向收缩主要由心内膜下纵向排列的心肌纤维完成，而心内膜下心肌纤维对心肌缺血及心肌间质纤维化较为敏感，因此在心功能不全早期左心室纵向应变即可改变，而心室壁中层环形排列的心肌纤维受间质纤维化及缺血影响较晚，左心室圆周向收缩力可代偿减低的纵向收缩力，因而射血分数值得以保持正常，然而此时心肌收缩功能实际上已受损。虽然目前没有证据支持SIC冠状动脉血流的减少，但微血管的改变可能与局灶性缺血有关［17］，这可能解释了为什么在脓毒症患者中心肌整体纵向功能更容易受到影响。GLS能敏感的发现心肌运动的异常改变，其在SIC的早期诊断，对病情严重程度和预后的评估研究中已经取得了较好的成果。

2.1 GLS在SIC诊断中的作用:Orde等［18］对60例收入重症加强护理病房(Intensive care unit，ICU)治疗的脓毒症患者进行研究发现，若以LVEF≤55%定义左心室收缩功能障碍，则有33%的患者存在异常，但使用 GLS≥ －17%定义时则为69%。Boissier等［19］对132例脓毒性休克患者研究发现，多于70%的患者GLS存在异常(包括所有LVEF≤45%的患者)。Dalla等［20］发现在LVEF正常的脓毒症患者(n=48)中有50%的患者 GLS出现异常(GLS≥ －15%)，与LVEF正常的重症创伤非脓毒症患者相比较差异有统计学意义，GLS(P ＜0.05)。Geer等［21］在研究中发现，脓毒性休克患者的GLS与LVEF、二尖瓣环运动速度和N末端脑利钠肽前体(N_terminal pro brain natriuretic peptide，NT_proBNP)有着高度的相关性，但是GLS不随着时间的推移而改善，这可能表明GLS比其他指标更能代表脓毒性休克时心肌微妙的异常变化，甚至在临床恢复后仍可存在异常。其他的研究也指出GLS比低LVEF所定义的左心室收缩功能障碍更有助于 SIC的早期识别诊断［22～25］。SIC可表现出氧输送(oxygen delivery，DO2)与氧消耗(oxygen consumption，VO2)之间的不平衡并且可导致低的中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)和乳酸水平升高，临床医生通常依靠中心静脉压(central venous pressure，CVP)和 ScvO2来指导治疗以改善DO2，这些参数通常需要中心静脉导管的存在，但这增加了包括感染在内的并发症风险［1］。除了放置导管风险增加之外，越来越多的证据表明CVP和ScvO2用于指导治疗是有问题的［1］。与CVP或ScvO2的获取需要侵入性导管相反，2D_STI的操作具有无创、简单快捷等优点，可能是评估脓毒性休克患者 DO2有吸引力的工具。Lanspa等［26］发现GLS与严重脓毒症或脓毒性休克患者的低ScvO2、高乳酸血症相关，在LVEF正常的患者中有60%的患者存在应变异常(GLS≥－17%)，16%的患者存在严重应变异常(GLS≥－10%)，GLS与低ScvO2有关(r= －1.05，P＜0.01;比值比(OR)=1.23 for ScvO2＜60%，P＜0.01)，严重应变异常患者的ScvO2显著降低(56.1%vs 67.5%，P＜0.01)，乳酸明显升高(2.7 vs 1.9mmol/dl，P ＜0.05)，GLS可能是非侵入性的氧输送的替代性指标，对早期发现SIC导致的氧代谢异常有重要意义。脓毒症患者的心动过速与临床结局恶化有关，然而高超能状态下的心动过速原因尚不明确，可能是SIC导致的心动过速，也可能是心脏对低前负荷的适应性反应，因此心动过速可能不是简单的评估疾病严重程度增加的替代指标［27］。一项包括452例严重脓毒症或脓毒性休克患者的最新研究发现，54%的患者出现应变异常(GLS＞－17%)，应变异常的患者有更高的心率(100 vs 93次/分钟，P＜0.01)，GLS与心率有关(r=0.05，P＜0.01)，这种相关性在高前负荷患者(r=－0.22，P＜0.01)和休克患者(r=0.07，P＜0.01)中持续存在，但在低前负荷患者中不存在［28］。因此当控制心脏前负荷时，GLS作为敏感的心肌功能障碍指标可能就是心动过速有用的替代指标，为识别SIC导致的心动过速提供有效的证明。

2.2 GLS在脓毒症危险分层和预后评估中的作用:很大一部分脓毒症患者最初是在急诊室管理的，这是一个非常繁忙的环境。对脓毒症患者进行合理的危险分层可能有助于及早发现高危患者，合理分配医疗资源，保障患者的有效治疗。Ng等［22］研究发现，脓毒性休克患者和脓毒症患者的GLS有统计学意义(－14.5%vs－18.3%，P＜0.01)，对于能在72h内停用升压药物的脓毒性休克患者，GLS存在前后差异(－14.6%vs－16.0%，P＜0.05)，但非幸存者则无统计学意义(－15.3%vs －15.8%，P＞0.05)，Ng认为这支持了目前对于SIC存在可逆性的认知。Shahul等［29］研究显示，在24h内脓毒性休克组的GLS明显恶化(－15.08%vs－12.67%，P＜0.01)，而脓毒症组的 GLS无变化(－16.66% vs －15.74%，P ＞0.05)。Palmieri等［23］的研究发现 GLS与脓毒症或脓毒性休克患者的28天死亡率有关(P=0.05)，并且GLS在LVEF正常的脓毒性休克患者中有很大的差异性，特别是对于那些可能被误认为保留了心肌收缩功能的患者，这为GLS成为判断病情严重程度的潜在工具提供了合理性。在脓毒症诊治过程中，依据病情严重程度及早采取预措施，很大程度上决定着患者的预后。杨菲等［30］在研究中发现，与健康对照组比较，脓毒性休克组GLS明显增加［(－17.72±1.35%)vs(－22.07±1.95%)，P＜0.01］，并且是随着治疗时间的延长逐渐增加;在脓毒性休克组中，非幸存者与幸存者相比，GLS在治疗第3天时就出现差异［(－14.44±0.92)%vs(－16.36±1.00)%，P＜0.05］，而 LVEF于治疗第7天才明显低于幸存者，因此GLS的异常提示病情的进一步加重，加强对GLS的关注可避免错失早期治疗心肌抑制的时机，从而降低死亡率。目前针对脓毒症患者的个体化治疗，特别是在短期内需要更多准确的指标评估预后，以便对临床治疗管理产生有利影响。序贯器官衰竭估计评分(sepsis_related organ failure assessment，SOFA)已被用于脓毒症患者的预后分层，在大型的队列研究中表现出中等程度的预测院内死亡率的能力［1］。Innocenti等［24］通过对 147 例脓毒症患者研究发现，GLS会随着SOFA评分的升高、器官功能不全或衰竭的发生而明显增加;两者对脓毒症患者短期预后价值的比较显示，GLS在7天病死率的预测价值明显优于SOFA评分(受试者工作特征曲线下面积(AUC)=0.73 vs 0.635)，将GLS纳入SOFA评分体系中可能有助于预后评估。Chang等［25］研究显示，急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II)和GLS是脓毒性休克患者在ICU和医院内死亡的独立预测指标。GLS截断值为－13%时预测死亡的灵敏度和特异度分别为76%和82%，AUC为0.79。GLS≥－13%的患者表现出更高的ICU和住院死亡率(风险比(HR)=4.34，P ＜0.01和HR=4.21，P ＜0.01)，将 GLS信息添加至APACHE II可进一步提高预后判断的价值。不同的是，Orde等［18］对60例严重脓毒症或脓毒性休克患者的研究发现，GLS在第30天和第180天的随访中并未被发现是全因死亡的独立预测因子，但右室游离壁应变(right ventricular longitudinal strain free wall，RVLS－(FW))与患者 6 个月死亡率(OR=1.1，95%CI=1.02 ～1.26，P=0.02，AUC=0.68)适度相关。在Zaky等［31］的研究中，GLS与脓毒性休克患者的机械通气持续时间、医院或ICU总住院时间或死亡率无关，但基底部前段的纵向应变增加与死亡率相关(P＜0.01)。因此GLS或其他应变指标在脓毒症患者中的应用及预后价值还需要在大规模多中心的临床研究中进一步确认。

3 不足

GLS也存在一些缺点，限制了它在脓毒症患者上的临床应用。首先2D_STI技术本身存在局限性［4］，采用过高的帧频会导致空间分辨率的降低影响追踪质量，而过低的帧频使斑点过快移出追踪平面导致追踪质量不佳;GLS存在图像依赖性，而高质量的扫查常常受到机械通气、不理想的患者体位等干扰，影像质量会欠理想，影像的解读也变得复杂，因此必须密切结合临床。其次脓毒症患者往往会接受持续的多模式重症监护治疗包括镇静、机械通气、液体复苏、血管活性药物治疗以及肾脏替代治疗等，因此必须考虑这些治疗方式本身可能影响心肌功能的可能性。正如Franchi等［32］已经研究证实机械通气对应变存在干扰，高水平的呼气末正压通气(positive end expiratory pressure，PEEP)会使应变值降低。最后对于GLS的临床应用，标准值的定义是至关重要的。基于最新公布的指南［4］左心室GLS的标准值≤－15%，但目前各项临床研究［9，18～21，24，25，29］的应变值缺乏统一，不同设备之间存在的差异以及分析软件频繁升级会导致参考值的改变，最终会影响其在临床的进一步应用。

4 展望

2016拯救脓毒症运动指南［1］建议早期识别和治疗脓毒症引起的心肌功能障碍，好处在于及时通过优化冠状动脉血流灌注，实施液体复苏，使用血管活性药物并可能使用β受体阻滞剂等各种治疗手段来保护心脏降低死亡率。GLS有助于SIC的早期诊断，对脓毒症病情严重程度和预后也有一定的评估价值，具有临床应用普及的可行性。对于危重疾病研究而言，长期结果越来越重要，脓毒症患者的后期发病率和死亡率持续存在，至少部分原因是心血管事件发生率增加［33］。这些是否与SIC有关尚不得而知。因此，通过GLS对SIC的后续跟踪是重要的研究和临床优先事项。未来的研究重点还可放在2D_STI的其他指标，如组织二尖瓣环位移(tissue mitral annular displacement，TMAD)、RVLS－(FW)已经在其它心血管疾病的早期诊断、进展和治疗中显示了重要的临床价值［4］。此外，技术创新也是必不可少的，随着实时三维超声技术的发展和完善，三维斑点追踪成像技术(three_dimensional speckle tracking imaging，3D_STI)比2D_STI更能真实的反映心肌的运动和变形，未来可应用于SIC发现潜在的临床价值［34］。