张梅娟 管得宁 王晓云 徐运

随着对血清及脑脊液中自身抗体检测水平的提高，临床上对自身免疫性脑炎的认识逐渐提高。面臂肌张力障碍型癫痫(faciobrachial dystonic seizure，FBDs)主要见于LGI1脑炎，因其独特的发作形式被认为是抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)自身免疫性脑炎的特征性表现。此然而目前文献对FBDs面臂肌张力障碍的临床表现、病因学以及实验室检查特征和转归仍然缺乏较为详尽的描述，本文总结分析近年报道的FBDs研究进展，以便于临床医生增加对FBDs的认识和理解。

1 FBDs的临床表现

FBDs患者在临床上可表现为面部、手臂以及下肢不自主抽动。面部癫痫发作可表现为发作性口角抽搐，发作性言语不能，发作性反应迟钝等症状。手臂癫痫发作表现为时常出现手中的物体掉落，下肢癫痫发作表现为突发跌倒在地，无意识丧失。FBDs可以表现为双侧受累，但发作时主要表现为单侧发作，每次发作持续时间小于3 s，发作频率非常高，通常每日发作数次至数十次不等，几乎每小时均有发作，癫痫负荷量大，夜间睡眠期间也可监测到发作，通常抗癫痫药物治疗很难控制发作，患者常常无家族史，发病年龄大约在28～93岁，平均发病年龄约为65岁，男性较女性多见，发病比例大约为4︰3[1-2]。有些学者质疑FBDs是一种运动障碍而非癫痫，但FBDs发作刻板重复、不能控制，同时会继发意识障碍或合并有全面性癫痫发作等临床情况，目前仍然被认为是一种特殊的癫痫发作形式。FBDs发作目前被认为是自身免疫性脑炎出现边缘叶脑炎症状的前期阶段[3]。因此，有研究将FBDs分为不同阶段：FBDs合并有痴呆症状的认为是FBDs进展为边缘叶脑炎阶段，而不合并有认知功能障碍的为单纯的FBDs阶段。FBDs合并痴呆的患者与FBDs不合并痴呆的患者在临床上表现具有一定差异。在边缘叶脑炎阶段，几乎所有患者均合并有痴呆，除此以外患者常常出现幻觉，情绪可表现为抑郁、易激惹等情绪变化以及睡眠障碍(睡眠过多、失眠以及快动眼睡眠障碍等)。同时癫痫发作特点也有所不同，边缘叶脑炎阶段患者可出现非肌张力型癫痫发作，如出现全面的强直阵挛性发作、典型的复杂部分性颞叶癫痫发作、单纯部分性癫痫发作等各种类型癫痫发作[4]。

2 FBDs的病因学以及鉴别诊断

大约有80%～90%的FBDs患者合并有LGI1抗体阳性，因此FBDs即被认为是LGI1自身免疫性脑炎的临床早期特征性表现。LGI1是一种分泌性蛋白，是电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel，VGKCs)的成分蛋白，它调控神经元细胞的形态以及突触的兴奋性[5-6]。LGI1基因敲除小鼠癫痫的易感性增加，主要表现为失张力、肌阵挛和全面性发作[7]。LGI1基因突变存在于人类常染色体显性遗传的颞叶癫痫中[8]。LGI1抗体对海马、杏仁核等边缘结构的损害可产生精神症状、癫痫、记忆力减退等临床症状。

血清LGI-1阴性的FBDs患者也可出现FBDs。Riddhi等报道了1例因岛叶癫痫而出现FBDs的病例，此患者发病原因不清楚，血清学表现为LGI1阴性，使用静脉滴注甲泼尼龙、丙种球蛋白效果均不佳，使用苯巴比妥和拉考沙胺可以控制症状[9]。与血清LGI1阳性的FBDs不同，血清阴性的FBDs发作时间偏长，可持续30～60 s，病程可长达20年而不伴有意识丧失，除了发作FBDs以外，患者还表现肢体感觉异常，唾液分泌增多，而不伴有低钠血症、痴呆症状，其病情进展速度不如LGI1脑炎迅速；而LGI1脑炎以FBDs起病，病情发展迅速，平均1～3个月会出现痴呆、精神异常、癫痫负荷量大等特征。因此LGI1脑炎和部分岛叶癫痫在临床上均可出现FBDs，但发病原因、治疗和转归均不同，在临床上需要鉴别。当然，血清LGI1阴性FBDs还存在于LGI1脑炎的早期。Sweeney等[10]报道了1例68岁的FBDs患者在疾病初期已经出现FBDs症状，但血清LGI1为阴性，但患者在出院后4个月再次检测时出现的血清学LGI1阳性。因此临床上FBDs患者可复查LGI1抗体，以降低漏诊率。

当然，也有极少数报道显示LGI1脑炎临床上可与Creutfeldt-Jakob脑病有重叠[11]。该文报道了1例77岁老年男性患者，临床表现为FBDs、低钠血症、智能减退、LGI1抗体阳性、头颅MRI提示基底节区T1高信号，临床确诊为LGI1脑炎，治疗上给予硫唑嘌呤、甲泼尼龙以及免疫球蛋白治疗4个月后，其FBDs症状完全缓解，智能减退部分改善，但是在起病8个月时患者出现智能减退加重、执行功能减退、视空间受损以及视力下降。后相继出现全面的运动功能下降、延髓性麻痹等，在发病17个月时患者死亡。死后尸检证实为Creutfeldt-Jakob脑病，脑组织表现为广泛的神经元缺失和胶质增生，呈海绵状改变。虽然该患者起初为LGI1脑炎，后期确诊为Creutfeldt-Jakob脑病，因此不能排除LGI脑炎和FBDs是不典型Creutfeldt-Jakob脑病早期表现的可能性，临床仍需要收集更多这种病例进一步证实这两种疾病的相关性。

3 FBDs辅助检查特征

3.1FBDs的脑电图特征大约有25%的FBDs患者在发作间期会出现头皮脑电图异常。这种异常常是多灶性起源的尖波，颞叶部位显著，可出现在中央-颞顶部以及额中央或者额颞区电极。少数患者可以出现无症状性持续性尖波发作10余秒。FBDs患者发作间期EEG可表现为基础节律仍然以α波为主，有部分患者会出现阵发性θ增多，极少部分患者会出现以θ节律为背景[12]。

仅表现为FBDs发作的患者其在发作期脑电图表现正常，仅有部分患者在发作事件前期或发作事件后期出现额部或颞部电位衰减或增强以及阵发性慢波等，对于FBDs的电活动发作环路以及传导目前仍不能确定。有些学者认为FBDs的活动环路包括额叶皮层、双侧基底节以及双侧颞叶的海马和杏仁核，而基底节的电活动产生了FBDs，基底节的电活动可能与额叶以及颞叶存在环路，这可以解释FBDs在动作发作时未见脑电图改变，而在发作前和发作后有些患者可见额叶皮层或颞叶皮层电位改变的现象[13]。

LGI1自身免疫性脑炎阶段，癫痫发作比较多样化。在一项LGI1自身免疫性脑炎的癫痫特征总结性研究中，将癫痫临床表现总结为如下一些发作：运动性发作包括面臂肌张力障碍型发作、言语障碍、口部自动症、发声、眨眼、失张力发作、肌阵挛发作；情感发作包括恐惧发作、痴笑发作；感觉异常发作包括皮肤瘙痒、寒战、发热、发冷等温度感觉异常；交感神经性发作包括立毛肌树立和心律失常等[12，14-15]。出现如上症状考虑与病灶累及颞叶内侧、额叶、岛叶等部位有关，其脑波发作特点与局灶性癫痫发作类似。

3.2FBDs的影像学特征FBDs的影像学表现目前报道不多。在一项分析了26例FBDs患者影像学特征的文献中，11例出现头颅MRI异常，表现为基底节区T1稍高信号，这种信号异常通常发生在面臂肌张力障碍受累部位的对侧，T1稍高信号存在时间相对较长(平均存在时间11周)；这种异常信号在部分患者中可以合并有基底节T2高信和中央颞区高信号(平均存在时间1周)；增强扫描通常无明显强化[16]。FDG-PET CT的表现常表现为中央颞区高代谢以及基底节区高代谢，也可表现为弥漫性低代谢[16]。

3.3其他常规检查FBDs的脑脊液检测可表现为轻度白细胞增高或正常，增高的白细胞以淋巴细胞为主，脑脊液蛋白表现为正常或轻度增高。有些报道提示脑脊液可出现寡克隆带，脑脊液IgG增高，符合免疫性炎性改变的特点，但缺乏特异性。而在与肿瘤相关性的筛查方面，LGI1脑炎考虑为副肿瘤所致的可能性较低，目前发现具有合并胸腺瘤的可能性[17]。FBDs患者常合并较为明显的低钠血症，这种低钠血症多比较顽固，可能与抗利尿激素分泌不当有关，免疫治疗后多好转。

4 FBDs的治疗及预后

随着抗体检测技术的普及和临床医生对自身免疫性脑炎的认识的提高，目前LGI1脑炎在经过免疫治疗后，大约78%的患者临床预后较好，癫痫得到控制，认知功能改善或仅留下轻度认知功能减退。目前不经过免疫治疗的病程正常转归的病例报道很少，Szots等[18]报道了两例未经过免疫治疗的LGI1脑炎患者，分别经过3年和5年的随访后，疾病起初的癫痫、智能减退及低钠血症在发展到一定程度后出现自发缓解倾向，呈现出良性的疾病过程，仅留下轻度的智能减退。该报道病例数较少，仅为个案。目前研究和指南均倾向认为FBDs需要免疫治疗，以缩短病程，改善症状。大多数LGI-1抗体相关的自身免疫性脑炎被认为是单向病程，有大约18%的患者会出现复发。新近一项纳入103例FBDs患者的临床观察分析显示，仅有10%发作频率较低的FBDs患者的癫痫发作使用抗癫痫药物可以得到控制；而使用免疫治疗1个月后51%的FBDs患者症状得到控制，免疫治疗3个月88%的FBDs患者症状得到控制[19]。该研究提示FBDs使用单纯的抗癫痫药物治疗效果不佳，而免疫治疗对此类癫痫的控制效果较好。FBDs在疾病后期易发生智能减退，导致认知功能下降和生活质量下降，有研究显示FBDs起病30d后和90d后痴呆的发生比例大约分别为38%和56%，发病24个月后的残障功能与认知功能损害程度，以及免疫治疗启动的时间密切相关。部分患者会出现持续性的认知功能异常，推测这可能与过度的炎性反应以及海马损伤有关。综上可见，早期控制FBDs发作的相关治疗可有效地降低3个月后智能减退的发生率[2，19]。

FBDs的一线免疫治疗主要包括糖皮质激素、血浆置换、静脉注射丙种球蛋白[20]。目前对于LGI1的治疗方案的比较尚缺乏大规模临床实验观察。Shin等[21]研究了14例LGI1脑炎的患者，比较了单纯激素治疗组和激素联合免疫球蛋白治疗组的癫痫控制以及疾病复发情况，两组组联系差异无明显统计学意义，但激素治疗组中有两例部分缓解的患者在加用丙种球蛋白治疗后，症状完全控制，虽然样本数量较少，仍可能提示联合治疗有可能会优于单纯激素治疗。目前指南推荐甲泼尼龙1000 mg/d，连续静脉滴注3 d，之后改为500 mg/d，静脉滴注3 d；之后可减量为甲泼尼龙40～80 mg/d，静脉滴注2周，或改为口服醋酸泼尼松1 mg/(kg·d)；之后每2周减5 mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素治疗。口服激素总疗程为6个月左右。静脉滴注丙种球蛋白，按总剂量为按体质量2 g/kg，分3～5 d静脉滴注，可联合激素同时使用，并可在2～4周后重复应用丙种球蛋白。血浆置换也可以与激素联合使用，对于LGI1血清阴性和脑脊液阳性患者的有效性有待进一步探讨[17]。

对于一线免疫治疗效果不佳或复发型病例，目前治疗经验有限。利妥昔单抗是单克隆CD20阳性的B细胞抗体，在抗体相关的神经免疫病中具有一定治疗价值，包括NMDA受体脑炎也具有有效性报道。但对于LGI1相关的脑炎的治疗目前仍然缺乏经验。Brown等[22]报道了两例对激素和血浆置换效果不佳的患者，使用利妥昔单抗治疗后得到缓解。1例68岁女性患者，在接受血浆置换、激素以及左乙拉西坦治疗后曾有缓解，但在激素停用2个月后，患者再次出现失眠、妄想和面臂肌张力障碍发作。该患者进一步接受了激素以及3次血浆置换治疗，症状未能缓解。遂使用利妥昔单抗1 g静脉用药2周后患者症状得到缓解，分别在6个月和12个月时重复使用了1g利妥昔单抗，截至随访的第15个月(第3次利妥昔单抗治疗后的第3个月)，患者的恢复状况良好，智能正常，已经停用抗癫痫药物。另1例44岁男性患者，表现为FBDs、听幻觉、被害妄想、智能减退，其在使用了血浆置换、静注免疫球蛋白治疗后血清VGKC复合物抗体水平仍在增高，癫痫在使用了苯妥英钠、苯巴比妥钠、左乙拉西坦以及丙戊酸钠治疗后仍不能控制，该患者接受了1 g利妥昔单抗治疗，2周后重复治疗了1次，1年后该患者抗体水平下降直至阴性，56个月随访时患者没有症状，且能正常工作[22]。

综上所述，FBDs是一种通常中老年起病。的累及面部、上臂以及腿部的癫痫，是LGI1脑炎特征性表现，常合并有精神症状、痴呆、低钠血症，早期免疫治疗有效，可以改善疾病预后，但FBDs患者多发病年龄较晚，许多患者合并有较多的基础疾病，长期免疫抑制治疗对于患者的感染抵抗能力以及多器官功能，特别是伴有基础病的老年患者肝肾功能代偿差等均是挑战，临床上需要综合评估患者的基础状况，以及仍需要大规模的实验和时间来指导更好的免疫治疗方案。