于瑞董

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 南京 210000）

心血管疾病一直以来是威胁人类生命健康的一大类疾病，据《中国心血管报2017》[1]，心血管疾病在我国的发病率和死亡率仍处于持续上升阶段。本综述主要关注ROS对DNA甲基化的调节作用，为治疗心血管疾病提供新的策略。

1 8-氧代脱氧鸟苷（8-oxodG）

ROS可以直接触发细胞内大分子的氧化，8-oxodG是DNA氧化损伤的产物。Lee等[2]发现8-oxodG的存在对邻近位点的甲基化有负面影响。此外，8-oxodG的形成会影响缺氧内皮细胞中低氧诱导因子（HIF-1）与促血管生成基因VEGF启动子的结合[3]。

2 5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）

ROS可以使5 mC羟基化形成5 hmC。羟甲基化与甲基化的功能不同，CpG岛甲基化抑制基因表达，而基因内部羟基化则促进基因表达。5 hmC会干扰DNMT1以阻断甲基化的形成，导致了CpG位点的间接去甲基化[4]。已有研究观察到在低氧条件下，5 hmC的富集和血管生成相关基因的表达相关[5]。

3 DNA甲基转移酶

ROS可降低体内甲基供体SAM的供应，从而限制DNMT的活性，导致DNA低甲基化。也有研究表明，在DNA甲基化过程中，超氧化物可使C-5位的胞嘧啶分子去质子化，由此加速DNA与带正电的中间体SAM反应，而不需要DNMT的催化，但是，该机制的直接证据尚未确定[6]。此外，ROS还可以通过增加DNMT的表达来诱导DNA高甲基化。在心肌缺血模型中观察到由HIF1-α诱导的DNMT1，DNMT3A和DNMT3B水平增加，这可以导致全基因组DNA甲基化增加，促纤维化基因的表达增强[7]，使用DNMT抑制剂可以缓解缺血损伤。

4 TET蛋白

ROS可以通过调节TET蛋白的表达，来调节DNA甲基化。有研究报道ROS诱导TET1蛋白表达增加，催化5mC向5 hmC转化，这导致LINE-1和几个参与ROS解毒和细胞周期停滞的特定基因去甲基化[8]。……