纪忠伟 杨羽茜 李胜龙 张博淼 李云龙 黄跃南

结直肠癌是世界上常见的恶性肿瘤，早期结直肠癌（Ⅰ期和Ⅱ期）患者的5年生存率在60%以上；50%以上的患者在确诊时已经发生远处转移（为Ⅲ期或Ⅲ期以上），5年生存率下降到10%，化疗和手术治疗仍是重要的治疗手段，也是提高生存率的唯一途径［1］。奥沙利铂（oxaliplatin）是常用于结直肠癌化疗的第三代铂类药物，然而，结直肠癌化疗无效的一个重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。

一、奥沙利铂在结直肠癌化疗中的耐药机制

奥沙利铂是第三代铂类药物，常用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌的化疗，通过主动转运进入细胞，与细胞内的亲核分子结合，主要是DNA，也与RNA和蛋白质结合，在两个邻近的鸟嘌呤之间或鸟嘌呤与腺嘌呤之间形成链内加合物，而破坏DNA复制和转录［2］。在结直肠癌化疗中，奥沙利铂耐药的分子机制主要涉及核酸切除修复系统（nucleic acid excision repair system，NER）、微小RNA、细胞膜表面三磷酸腺苷结合盒转运体（ATP-binding cassette transporters, ABC转运体）等。

1.NER：NER是高度保守的DNA修复途径，修复DNA损伤，改变DNA分子的螺旋结构并干扰DNA复制和转录。该系统修复过程的重要步骤包括识别DNA受损特定区域的损伤和分界，形成复合物以解开受损部分并将其切除，最后，切除后的区域被重新正确合成并连接以保持DNA分子的完整［3］。在体内顺铂和奥沙利铂导致的DNA损伤能被NER系统修复，NER系统中核酸切除修复交叉互补因子-1和其催化因子XPF（ERCC4）在核苷酸切除修复中起着重要的作用，被证明参与奥沙利铂的耐药［4］，其它蛋白如XPF和XPG（ERCC5）也与奥沙利铂耐药有关。……