荣 斌，原 野，吴纯启，李晓旭，王全军*

（1.昆明医科大学公共卫生学院，云南 昆明 650504；2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒物药物与毒理学国家重点实验室，国家北京药物安全评价研究中心，北京 100039）

嵌合抗原受体（CAR，Chimeric antigen receptor）-T细胞免疫疗法是一种肿瘤过继细胞免疫疗法，基本原理是利用基因工程修饰T淋巴细胞，使其表达嵌合抗原受体，以非MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）限制性的方式杀伤肿瘤细胞。CAR的优点在于能非MHC依赖性识别肿瘤蛋白质和脂类抗原，不需要经过抗原递呈细胞（antigen-presenting cell，APC），目前已经发展到第四代，早期主要用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性淋巴细胞性白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤[2]，近年来也用于治疗实体瘤、HIV等。虽然CAR-T细胞在临床试验中取得了显著的效果，但同时也出现了诸多安全性问题，包括细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征、神经毒性和脱靶效应等[3]。

1 CAR-T细胞免疫疗法及原理

1.1 CAR-T设计原理

正常T细胞的活化有赖于双信号：第一信号由TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物（p-MHC）启动；第二信号由T细胞和APC间共刺激分子的相互作用启动（即B7/CD28协同刺激信号）[4]。而CAR-T细胞技术的设计原理是使T细胞不需要依赖MHC分子和APC，将识别肿瘤相关抗原（TAA）的单链抗体（scFv）、跨膜的共刺激结构域（如CD28和CD4-1BB）和T细胞的活化基序结合为一体，通过基因转导的方法转染T淋巴细胞，经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力，同时激活T细胞，使其增殖并激活其细胞毒活性，使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞[5]。……