文图/ 《中国医药科学》苏 暄

陈义汉：心血管病防治研究“中国号”向何处去？

文图/ 《中国医药科学》苏 暄

从“临床医师”到“医学家”，需要完成哪些转变？陈义汉院士原是一位心内科临床医生，不肯因临床上的难题而却步，从此踏进了心脏病基础研究的殿堂。从1998年到2004年底，陈义汉带领团队历时6年致力于房颤遗传学基础研究，接连发现了人类心房颤动3个致病基因，揭开了房颤的部分分子机制。其原创性研究成果发表在美国《科学》（Science） 杂志和《细胞》（Cell）杂志子刊《美国人类遗传学杂志》（Am J Hum Genet） 等国际权威刊物上，并迅速得到了百余次正面引用，被认为是中国心脏病学和医学基因组学领域的重大突破和房颤研究领域的里程碑。此后陈义汉团队在心房颤动等心律失常的机制和干预研究方向上，又取得一系列重要发现，被写进了多个指南和共识，为中国研究在国际心律失常研究领域赢得了一席之地。

在不久前召开的第十一届五洲心血管病会议上，陈义汉院士结合自身临床和基础工作的经验，系统剖析和总结了我国心血管病防治领域的几大问题和亟待优先发展的领域，提出了今后一段时间心血管病研究的发展思路。在他看来，我国当前心血管疾病防治研究主要存在五个方面的问题：一是疾病研究的关口严重后移，在研究领域忽略了疾病预防。大医治未病，防重于治，我们不能做亡羊补牢的事情，应该把防治研究的重点放在一、二级预防层面，而不是三级预防层面。二是一些研究偏离重大科学问题。目前我们似乎还缺乏对心血管疾病领域的源头性、根本性、奠基性，带动全局性和具有普遍性的重大科学问题的认知和鉴别，一些研究没有触及重大科学问题。三是基础与临床的研究“部分脱节”，许多研究并非临床导向，未能解决临床工作中遇到的实际困难与挑战。一些研究浅尝即止，不能完成整个链条的研究开发，只是停留在基础研究层面，基本不能走到实际应用。我们已经成为科研论文大国，但是依然相对缺乏中国制造的创新药物和医疗器械，依然相对缺失中国烙印的新概念、新学说、新标准和新指南。四是很少有自己的特色与高地。许多情况下，西方做什么，我们就做什么，亦步亦趋。一些计划脱离实际，背离国情。我们基本没有自己独有的大的科学计划。五是思路局限，徘徊在经典理论中。爱因斯坦曾经说过，“对权威的盲目崇拜是真理的最大敌人。”我们的思路不够开阔，有时自我禁锢在前人的发现、既有的学说、以及流行的模式里，不敢越雷池一步，甚至怀疑自己正确的结论，不相信自己的客观数据得出的结论。

瞄准5大优先发展主题，打好“中国牌”

陈义汉院士课题组的工作涵盖了心血管疾病的发生机制探索、预警预报研究、自主知识产权的新药前药研发、关键干预靶点的发掘以及新技术和新方法的探寻。陈义汉院士认为，总体而言，在心血管疾病领域的优先发展主题有以下五个方面。首先是一级预防研究。21世纪我国疾病谱已经发生了根本性变化。贫困时期多发的风湿性心脏病、病毒性心肌炎、地方性心肌病（克山病）和维生素B1缺乏病（脚气病）等已经很难见到，但取而代之的是代谢相关的心血管疾病等明显流行，我们应该将研究的重点放在这些疾病的一级预防层面。心血管疾病危险因素如高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、超重/肥胖、体力活动不足、不合理膳食、代谢综合征、大气污染等都是可以预防的。

□陈义汉:最重要的是找到重大科学问题

二是自主知识产权的新药研发。我国几乎没有自主知识产权的心血管疾病药物，这也部分造成了所谓的“看病贵”的问题。这个现状与我国的经济地位完全不相匹配，需要重点攻关。一个新药应用到临床需要10年左右的时间和10亿美元研发投入。前期基础研究中从药物发现（5000至1万个化合物）到临床前试验（筛选出250个化合物）的阶段需耗时3～6年，提交新药临床试验申请（IND），再经历6～7年的Ⅲ期临床试验只剩下5个化合物提出新药申请（NDA）。美国FDA审批通过到工业生产需要耗时半年至2年，进入Ⅳ期临床。最近我国发布了药物研发和医疗器械研发的审批新政，将为这一行业的发展迎来非常好的机遇期。

三是关键干预靶点的发掘。尤其是在心力衰竭和心律失常治疗领域，临床使用的药物总体上是失败的，有些药物缩短生存期，增加死亡率。药物研发最重要的是需要寻找这些疾病发生的核心机制和关键干预靶点。冠心病（急性冠脉综合征）发病与斑块不稳定相关，目前稳定斑块的药物效能差，这也需要我们从机制和靶点上去研究。这些靶点将为全新一代的新药研制奠定基础。我们每天都在使用的心脏病化学药物，可能存在着明显的弊端。针对重大心脏疾病的药物正经历着挫折和瓶颈。循证医学证明，抗心律失常药物基本全部增加死亡率、正性肌力药物全部不能改进心力衰竭的预后、临床上没有有益于心肌损伤修复的药物、没有预防高血压发生的药物、没有抑制肥厚性心肌病病理进程的药物。

四是新技术和新方法的探寻。无论是在起搏器和电生理介入领域还是冠心病介入领域，或是结构性心脏病介入治疗领域，我国都缺乏自主研发的新技术和新方法，需要加大对新的技术和方法的探寻力度。

五是医疗器械的国产化。这个问题是我国心血管疾病研究领域的痛楚和整个医学领域的巨大挑战。今天，我们已经来到了“中国制造”新的时期，已经有能力去实现医疗器械的国产化了，我们需要从现在做起。

心血管疾病主要的潜在核心问题

我国心血管疾病的类型已经发生了根本性变化，心血管领域常见多发的主要疾病就包括心律失常、心力衰竭、冠心病、先天性心脏病、肥厚性心肌病、高血压病、肺栓塞、退行性心脏瓣膜病等，我们应该针对这些重大疾病防治的核心或关键科学问题开展研究工作。

心律失常防治研究的潜在核心科学问题主要体现在三个方面：一是心律失常新型药物的研发。发掘针对多个离子通道或心脏特异性或基础心脏病病理生理学导向性的新型药物，应该大有前途。二是生物起搏治疗。随着对心脏起搏细胞认识的加深和细胞生物学技术的飞速发展，缓慢心律失常的生物起搏治疗将会成为重要的研究方向。心律失常分子遗传学领域的成就极大地启示了心律失常机制、诊断和特异性治疗研究。三是精准医疗的推进。目前诸如Brugada综合征（夜间猝死综合征）、长Q-T间期综合征（复极延迟综合征，LQTS）、短Q-T间期综合征等多种遗传性心律失常的基因缺陷已经初步明确，精准医疗可以在这些类型的心律失常中率先推进。

心力衰竭防治研究的潜在核心科学问题也主要体现在三个方面：一是优化心肌细胞能量使用的药物。寻找这些药物可能是今后有希望的研究方向。二是心脏功能辅助装置和人工心脏等研发。随着中国制造能力的提升，我们在这些方向的工作将有可能赶超西方世界。三是心肌细胞的诱导分化问题。发生心力衰竭时，有功能的心肌细胞数量因凋亡或坏死而减少，因此干预心肌细胞增殖的技术（心肌细胞增生技术）将可能从靠近源头上改变心力衰竭患者的命运。

冠心病防治的潜在核心科学问题主要集中于三个方面：一是相关冠状动脉介入生物医学工程学研发。二是稳定斑块药物和脂质调控药物的研发。我国堵塞血管的介入治疗领域已经推进相关冠状动脉介入生物医学工程学研发，但对于稳定斑块药物和脂质调控药物的研发还是空白，而这些药物将拥有巨大的潜在市场，应成为我国今后研究工作的重中之重。三是冠心病的细胞治疗。细胞治疗可以替补坏死的心肌细胞，应成为冠心病干预研究的战略方向，下一步应该启动冠心病细胞治疗方向全方位的研究工作。

先天性心脏病防治研究的潜在核心科学问题主要集中在环境危险因素方面，先天性心脏病主要不是一个遗传性疾病，而起源于发育障碍，其主要基础病因是环境因素。因此，寻找先天性心脏病的环境危险因素应成为先天性心脏病防治研究的重点和焦点所在。

肥厚性心肌病防治研究的潜在核心科学问题主要体现在对遗传缺陷基因的研究领域。肥厚性心肌病主要源自于遗传缺陷。目前相当一部分的致病基因已经被识别出来。今后的重点可能是基于这些分子的共性机制的发现、共同干预靶点的发掘和基于这些缺陷基因、机制和靶点的精准医疗。

高血压疾病防治研究的潜在核心科学问题主要是如何实现对大数据的研究和利用。我国在高血压疾病领域已经积累了大量的临床数据，我们可以利用大数据研究来实现高血压的预警、早诊早治。瓣膜病防治研究的潜在核心科学问题主要体现在两大方面：针对瓣膜病发病机制的防治策略缺乏足够的数据积累，因此该疾病的防治重点在于人工瓣膜的研发和介入技术的改进。

陈义汉院士带领课题组确立了16字方针的目标定位：立足基础、面向临床、面向转化、面向应用，借助多学科交叉合作探索心血管病领域。总体目标是经过十多年（到2030年）的努力，在一些方向点上甚至个别心脏病上形成中国的特色和优势，为人类的健康作出应有的贡献。战略举措主要是强化基础研究。首先，我们需要从制度上重视源头性、根本性、奠基性，带动全局的和具有普遍性的开创性研究。其次，强调创新至上。我们必须始终如一地瞄准颠覆性的创新和革命性的技术。第三，推崇自由探索与顶层设计并举。一方面全力支撑科学家的自由探索，另一方面，也重视顶层设计，把握好重大科技前沿。第四，加强创新文化建设，营造浓厚的创新氛围，激励和培育创新思维。大力弘扬科学精神、端正科学理念，高度重视科研诚信和学风建设，始终坚持“自主创新、重点跨越、支撑发展、引领未来”的科技发展方针。第五，以人为本，科学研究以人才为关键，必须坚持以更加开放的观念选用人才，以更开阔的视野招引人才，以更加灵活的机制激励人才。别具一格的任用具有创新意识、创新精神、创新思维、创新知识、创新能力并具有良好的创新人格的人才。

第六，有所为有所不为。我国心血管疾病防治研究的战略重点在于：我国心血管疾病一级预防研究、自主知识产权的心血管疾病新药研发、心血管疾病关键干预靶点的发掘、中国原创的心血管疾病防治新技术和新方法的探寻和推进心血管疾病医疗器械的国产化进程。

第七，明确崇尚与憧憬的方向。重大科学是什么？重大前沿是什么？科学并没有大小之分。潮流科学并不恒久，最重要的是找到重大科学问题。围绕重大科学问题的独立研究依然是主流。

第八，基础研究是永远的源头活水。基础研究、转化研究、临床研究同等重要，不可偏废。但是我们现在最缺乏基础研究。国家给了经费支撑，但是我们在基础研究领域里的技术力量和理论水平还远远不够。没有基础研究的奠基，何以有研发的源头呢？因此我们需要踏踏实实地做好基础研究。

第九，转化医学是伟大的理念。今天的基础与转化已经眉目不清，我们事实上已经走到了转化医学的时代，需要加大基础研究，为转化提供积累。转化医学高瞻远瞩，是卓越的战略。我国拥有世界上最丰富的临床资源，世界需要中国的临床数据。临床研究的步伐在部分方向上超越基础研究的步伐，纯粹的临床研究甚至也大有作为。新概念、新技术、新标准的原始积累时期已经到来。心脏病学领域缺乏“中国制造”的新概念、新理论、新标准、新指南和新技术，未来的2025年前将是中国烙印的新概念、新理论、新标准、新指南和新技术的原始积累期，而2030年前将可能是爆发期。

院士小传

陈义汉，医学博士，中国科学院院士，现任上海市东方医院（同济大学附属东方医院）副院长、同济大学医学与生命科学部主任、心脏内科主任，同济大学教授、主任医师、博士生导师。全国政协委员。国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江学者特聘教授、国家973计划项目首席科学家、国家创新研究群体负责人、教育部创新团队负责人、心律失常教育部重点实验室主任、中国心律学会常务委员、中国医学遗传学会常务委员、上海市医学会常务委员、上海市遗传学会副理事长、上海市医学遗传学分会副主任委员、九三学社上海市委员会副主任委员。国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江学者特聘教授、国家973计划项目首席科学家和国家创新研究群体负责人，心律失常教育部重点实验室主任等。长期从事心血管疾病临床工作和基础研究，临床特长为心律失常和心力衰竭的诊断和治疗，研究方向为心律失常和心力衰竭的发生机制和干预。在心律失常和心力衰竭研究领域有重大科学发现，取得了系列重要成果。揭示多种心律失常的遗传学和电生理学机制；提出心肌细胞物流系统可以广泛调控心脏电-机械功能；发现心肌细胞线粒体外膜转位酶复合物亚单位在慢性心力衰竭发生中的分子阀门效应；鉴定出心脏氧代谢的肾上腺素能受体调控新机制。论文发表在Science、Nat Commun、J Clin Invest、Am J Hum Genet、Circulation、PNAS、Cell Res和Circ Res等刊物上。中国医师奖获得者，卫生部有突出贡献的中青年专家，上海市优秀学科带头人，上海市领军人才，上海市科技精英，上海市自然科学牡丹奖获得者，中国青年科技奖获得者，全国五一劳动奖章获得者。 长期从事心脏内科临床工作和基础研究，临床专长为心律失常和心力衰竭的诊断和治疗，重点探索心律失常和心力衰竭的发生机制和干预策略。