庞震苗 梁 菁 钟秀驰 彭 敬 李 燕

（1 广州中医药大学经管学院卫生管理教研室，广州 510006；2 广东省深圳龙岗中医院妇科，深圳 518000；3 广东省中医院妇科，广州 510120；4 广东省祈福医院妇产科，广州 511495；5 澳大利亚悉尼中医学院，悉尼 2000）

滋肾育胎丸治疗卵巢储备功能下降300例临床研究※

庞震苗1梁 菁2钟秀驰3彭 敬4李 燕5

（1 广州中医药大学经管学院卫生管理教研室，广州 510006；2 广东省深圳龙岗中医院妇科，深圳 518000；3 广东省中医院妇科，广州 510120；4 广东省祈福医院妇产科，广州 511495；5 澳大利亚悉尼中医学院，悉尼 2000）

目的 观察300例卵巢储备功能下降患者服用滋肾育胎丸的临床疗效。方法 将研究对象按年龄段进行分组，观察30岁以下、31～35岁、36～40岁不同年龄段的患者服用滋肾育胎丸后的疗效。结果 滋肾育胎丸对于不同年龄段卵巢储备功能下降的患者，在高FSH等激素水平的下调改善上，有一定疗效；在11个与卵巢储备功能下降相关的中医症状评分指标改善上，35岁以上的患者中医症状改善明显。结论 滋肾育胎丸对卵巢储备功能下降患者的激素调节和不适症状改善均有一定疗效。

滋肾育胎丸；卵巢储备功能；不孕

卵巢储备功能（ovarian reservation，OR） 是指卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精卵泡的能力。因此生殖功能的衰退表现为皮质区内的卵泡内卵母细胞储存的质量和数量下降，这也是卵巢储备功能下降（decreasing ovarian reservation，DOR） 的基本内涵[1]。DOR初期临床表现并不特异，即卵巢老化的最早期临床表现主要是经期缩短，继而出现经期不规则、经期延长等绝经过渡期表现[2]。随着人们思想观念的更新、婚育年龄的推迟、感染类疾患发病率的上升，不孕不育发生率日渐增多。在不孕不育症患者当中，因为排卵原因引起的，其中约有50%是由DOR所导致的。随着辅助生殖技术（ART)的日臻成熟，越来越多的不育妇女依靠ART解决了生育问题，但ART成功率未达到人们的期望值，许多因素影响着ART的成功率，其中DOR是重要原因之一。DOR患者卵巢对促性腺激素的反应性差，无成熟卵泡发育或获得成熟卵泡数减少、卵子的质量较差，进而影响着ART的临床妊娠率。除此以外，即便是没有生育要求的人群中，也发现越来越多的DOR患者，他们主要表现为月经稀少，这主要跟经济文化、生活环境、工作节奏等因素的改变相关。积极治疗DOR，对于提高女性的生育能力及性激素水平，治疗女性不孕症，改善生活质量，预防、延缓（甚至有望逆转）卵巢早衰的发生，均有着积极的临床意义。正因如此，卵巢储备功能减退的研究，也渐成为当今生殖医学研究上的难点和新热点。

当前对DOR的治疗，西医学最常用、最有效的方法是激素替代治疗（HRT)，但由于内源性雌激素分泌不足及外源性雌激素呈非生理性释放，会在治疗过程中产生一些严重的副反应，甚至会增加子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、卒中等疾病的发病危险。因此，中药作为一种相对安全有效的防治卵巢储备功能减退的药物正越来越受到关注。特别是中医药具有多系统、多环节整体调整的优势！

卵巢功能减退的主要病机是肾虚、冲任衰少，可以确立补肾是治疗其的基本原则，滋肾育胎丸是广州中医药大学罗元恺教授之经验方，具有补肾健脾、益气培元、养血安胎、强壮身体之功效[3]。大量的实验研究发现，滋肾育胎丸对兔性腺和性器官有增加血液供应、促进卵泡和黄体发育的作用。将其运用到体外受精——胚胎移植中，发现它能促进孕酮的分泌，提高胚胎的种植率。这些数据都说明滋肾育胎丸有促进卵巢功能的作用。

因此，本研究依据中医药优势，通过临床观察，探讨滋肾育胎丸对不同年龄段DOR患者不同疗程的治疗效果。主要是比较各组患者治疗前后激素水平的变化，以及临床症状改善情况。研究滋肾育胎丸是否能纠正DOR患者的内分泌紊乱情况，从而为治疗DOR患者提供可广泛推广的、安全有效的治疗方法，以更好地发挥中医药治疗妇科疾病的特色优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病历收集来自研究团队成员所在的4所医院：①广州中医药大学第一附属医院；②广东省中医院；③深圳龙岗中医院；④祈福医院，时间为2015年9月—2017年3月，妇科门诊病人。按入组年龄划分A、B、C3组，A组＜30岁，31岁≤B组≤35岁，36岁≤C组＜40岁。

1.2 纳入标准 ①年龄＜40岁，②主诉：月经稀少、月经周期延长、闭经、不孕病、堕胎以上五者中一者，③实验室诊断标准：月经周期第2～4天取静脉血，电化学发光法测定血清激素：10 mIU／mL＜FSH＜40 mIU／mL加以下二项指标之一：FSH/LH＞2；E2＞80 pg／mL(经折算80 pg/mL≈294 pmol/mL)。

1.3 排除标准 原发性闭经者、先天性生殖器发育异常者、后天器质性损伤引起的激发性闭经者、合并肝肾严重疾病者、精神病患者。

1.4 治疗方法 3组均给予口服滋肾育胎丸的治疗，按治疗疗程（即治疗时间长短），分别观察服药后3个月、6个月、9个月、1年时间内，患者的卵巢储备功能指标的变化。

1.5 观察指标 主要是：在入组时及每个疗程结束后抽测患者的基础卵泡刺激素（FSH)、黄体生成素（LH)、雌二醇（E2)，以及临床中医症状改善情况。

1.6 统计学方法 用统计软件SPSS 16.0处理数据，数据资料以（±s）表示，进行方差齐性检验、t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例收集情况 经过近2年的病例收集，共获得患者300例，其中来自广州中医药大学第一附属医院的78例，来自广东省中医院的52例，来自深圳龙岗中医院的93例，来自祈福医院的77例。剔除其中年龄为40岁等不符合收集要求的5个病例，共得到295例。按年龄段分组，A组62例，B组81例，C组152例。

本研究原计划观察12个月，但实际研究过程中，发现病例收集非常困难，病人的复诊率随着时间的推移而显著下降，最后能够坚持服药12个月的病例仅有11例，其余分别服药3个月、6个月、9个月不等。

2.2 疗效分析

表1 治疗前后激素水平比较 （s）

表1 治疗前后激素水平比较 （s）

注：A 组:小于等于 29岁；B组:30～34岁；C组:35～39岁；与治疗前比较，* P＜0.05

组别 指标 入组（治疗前） 3个月A组 FSH（IU/mL） 15.67±5.97 13.81±6.07* 6个月12.46±6.64* 9个月 12个月10.29±4.35 14.00±1.41 FSH/LH 2.63±1.39 2.15±1.90 2.40±5.91 1.34±0.82 2.12±0.32 E2（ pg/mL）213.06±348.35172.26±188.79 144.18±72.08166.43±37.75* 182.00±12.73例数 62 62 28 7 2 B组 FSH（IU/mL） 16.48±7.42 14.53±4.25 14.74±7.91 11.20±4.16 12.00±4.24 FSH/LH 3.04±1.90 2.71±1.09* 2.37±1.27* 2.85±4.70 1.67±0.42 E2（ pg/mL）321.41±577.65229.41±283.94 184.47±111.20* 168.60±47.64139.00±4.24例数 81 81 34 11 2 C组 FSH（IU/mL） 17.08±9.78 15.66±8.78* 15.91±8.42* 12.56±5.59 11.29±2.69 FSH/LH 2.58±1.31 2.18±1.13* 1.82±0.99* 2.05±1.43 1.40±0.20 E2（ pg/mL）175.58±400.44216.80±389.64 177.08±129.11171.31±138.60228.86±214.15例数 152 152 56 16 7

表2 治疗前后中医症状评分比较 （±s，分）

表2 治疗前后中医症状评分比较 （±s，分）

注：与治疗前比较，* P＜0.05

组别 指标 入组（治疗前） 3个月A组 16.24±4.68 14.52±4.31* 6个月16.00±4.67 9个月 12个月14.86±4.30 14.00±2.83例数 62 62 28 7 2 B组 16.54±5.17 15.41±5.07 14.76±3.75* 13.20±4.34 12.00±2.83例数 81 81 34 11 2 C组 17.68±5.18 15.81±4.69* 17.32±5.12* 14.57±2.55* 14.67±2.17* 例数 152 152 56 14 7

3 讨论

3.1 FSH水平治疗前后比较 经过统计学比较分析：治疗前后激素水平变化比较使用t检验，结果发现：A组，治疗3个月后的FSH水平比治疗前有显著下降；治疗6个月后的FSH水平比治疗前也有显著下降；但治疗9个月和12个月后的FSH水平与治疗前比较无明显差异。B组，FSH水平治疗前后比较无明显差异。C组，治疗3个月后的FSH水平与治疗前有显著下降；治疗6个月后的FSH水平比治疗前也有显著下降；但治疗9个月和12个月后的FSH水平与治疗前比较无明显差异。

3.2 FSH/LH比值治疗前后比较 治疗前后激素水平变化比较使用t检验，结果发现A组，FSH/LH比值治疗前后比较无明显差异。B组，治疗3个月后的FSH/LH比值与治疗前比有显著下降；治疗6个月后的FSH/LH比值与治疗前比也有显著下降；但治疗9个月和12个月后的FSH/LH比值与治疗前比较无明显差异。C组，治疗3个月后的FSH/LH比值与治疗前比有显著下降；治疗6个月后的FSH/LH比值与治疗前比也有显著下降；但治疗9个月和12个月后的FSH/LH比值与治疗前比较无明显差异。

3.3 E2水平治疗前后比较 治疗前后激素水平变化比较使用t检验，结果发现A组，治疗3个月和6个月后的E2水平与治疗前比较均无明显差异，但治疗9个月后，与治疗前比有显著差异。B组，治疗3个月后的E2水平与治疗前比无明显差异；治疗6个月后的E2水平与治疗前比有显著下降；治疗9个月和12个月后的E2水平与治疗前比较无明显差异。C组，治疗前后的E2水平无明显差异。

3.4 中医症状评分治疗前后比较 本研究参照2003版的《中药新药临床研究指导原则》制定了《中医症状评分量表》，对11个与卵巢储备功能下降相关的症状进行了计分统计，11个指标分别为：月经后期、月经量少、色淡质稀、腰膝酸软、神疲乏力、少气懒言、性欲减退、心悸、头晕耳鸣、烦躁易怒、失眠多梦。

治疗前后中医症状评分比较使用方差分析，结果发现：A组治疗3个月后症状有显著改善，治疗6个月、9个月和12个月后改善则不明显。B组治疗3个月后症状改善不明显，治疗6个月后改善明显，到9个月和12个月改善则又不明显。C组治疗后3个月、6个月、9个月和12个月中医症状均有显著改善。从统计数据中得出的结论是，滋肾育胎丸对35岁以上的卵巢储备功能下降患者中医症状的改善效果比较明显。

按照研究计划是要继续观察使用15个月、18个月的激素水平和中医症状评分变化的，但研究开展后发现，能够坚持服药超过1年时间的患者几乎没有，能够坚持服药9个月的只有40%的患者，能够坚持服药12个月的只有3%的患者，很多患者担心的是长期服药对肝肾功能有影响，这是研究开展时，我们没有从患者角度考虑到的现实问题。

进入到第三阶段观察的患者A组只有45%、B组只有42%、C组只有37%，进入到第四阶段观察的患者总体只有3%，也就是说，半年以后的失访率比较高，统计结果会存在比较大的偏倚性，因此9个月和12个月的统计结果不能代表真实情况。

4 结论

通过本研究发现，滋肾育胎丸对于不同年龄段的卵巢储备功能下降患者，在激素水平的下调改善上，有一定疗效，在FSH这个指标上，服用滋肾育胎丸后，A组和C组第一和第二阶段均有显著的下降；在FSH/LH这个指标上，B组和C组第一和第二阶段均有显著的下降；在E2这个指标上，只有B组在第二阶段有显著下降。在改善中医症状评分这个指标上，服用滋肾育胎丸后，A组在第一阶段有显著的改善，B组在第二阶段有显著的改善，C组在第一二三阶段均有持续的改善。由于本研究在第三阶段开始有较大的脱失率，因此研究的准确性还有待进一步观察确认，但在第一阶段和第二阶段研究中发现，滋肾育胎丸对卵巢储备功能下降患者在降低FSH指标和改善中医症状方面确实有一定的疗效。

[1]Te Velde ER，Pearson PL.The variabilitu offemale productive ageing[J].Hum Reprod Update，2002，8：141.

[2]Soules MR，Sherman S，Parrott E，et al.Executive summary：Stages of Reproductive AgingWorkshop（STRAW）[J].Fertil Steril，2001，76（5）：874.

[3]赵颖，曹蕾，罗颂平.滋肾育胎丸的临床应用与研究[J].世界中医药，2011，6（4）：318.

The Clinical Research on Zishen Yutai Pill in the Treatment of Diminished Ovarian Reserve for 300 Cases

PANG ZhengMiao1,LIANG Jing2,ZHONG XiuChi3,PENG Jing4,LI Yan5
(1.Department of Health Management,College of Economics and Management,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China;2.Department of gynecology,Shenzhen Longgang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China;3.Department of Gynecology,Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510120,China;4.Department of Gynecology and Obstetrics,Qifu Hospital,Guangdong Province,Guangzhou 511495,China;5.Sydney Institute of Traditional Chinese Medicine,Sydney 2000)

Objective To discover the clinical effects of Zishen Yutai pill in treating diminished ovarian reserve (DOR).Methods 300 subjects were divided into three groups and treated with Zishen Yutai pill:group A (＜30 years old),group B (31 to 35 years old),and group C (36 to 40 years old).The FSH,FSH/LH,E2and scale of symptoms of traditional Chinese medicine were evaluated every 3 months.Results In regards to the regulation of hormones,the FSH in groups A and C was significantly reduced(P＜0.05)after 3 months and 6 months of treatment respectively,the FSH/LH in groups B and C was significantly diminished (P＜0.05)after 3 months and 6 months of treatment respectively,and the E2in group B was also significantly decreased (P＜0.05).Additionally,group A showed significant improvement of symptoms of traditional Chinese medicine after 3 months of treatment(P＜0.05),group B presented great improvement after 6 months(P＜0.05),while group C displayed constant improvement after 3,6 and 9 months(P＜0.05).Conclusion Zishen Yutai pill proved satisfactory in regulating hormones and the improving scale of symptoms of TCM.This may be its underlying mechanism in treating DOR.

Zishen Yutai pill;diminished ovarian reserve;infertility

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.24.019

1672-2779（2017）-24-0043-03

广东省广州市罗元恺滋肾育胎丸中青年科研基金项目【No.140113】

张文娟 本文校对：陈凯佳

2017-09-19）