李爱勇 张玉灵 邢文龙 尚菊菊 刘红旭

摘要 目的：观察参元益气活血胶囊对择期经皮冠状动脉介入（PCI）气虚血瘀者患者围术期ACE2的影响，探讨该药的临床新用途。方法：采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂、对照的临床试验方案观察对照组及观察组对择期PCI的不稳定型心绞痛（UA）患者血清中ACE2、ERK、PKC水平的影响，同时观察参元益气活血胶囊对择期PCI围术期心绞痛的临床疗效。结果：2组PCI术前ACE2、ERK、PKC差异无统计学意义（P>0.05）；对照组术后血清中ACE2、ERK、PKC水平有所升高，提示存在一定的围术期心肌损伤；观察组术后血清中ACE2、ERK、PKC水平较术前水平升高，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。2组患者PCI术后心绞痛发作均明显减少，显效率相当，总有效率观察组略高，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：参元益气活血胶囊对择期PCI围术期心肌损伤具有一定的保护作用。

关键词 不稳定性心绞痛；参元益气活血胶囊；经皮冠状动脉介入；围术期心肌损伤；ACE2

Abstract Objective：To observe the effect of Shenyuan Yiqi Huoxue capsule on ACE2 of patients with unstable angina（UA） of Qi-deficiency and Blood-stagnation syndrome after PCI in preoperative period，and explore its potential.Methods：Conduct RCTs in perspective with placebo to observe the ACE2，ERK，PKC level in the serum of patients with UA，thus studying the clinical effect of Shenyuan Yiqi Huoxue capsule.Results：Before the treatment，no statistical significance were found between the two groups in ACE2，ERK，PKC（P>0.05）.While after the treatment there are significant difference in all those three levels in the treatment group and between the two groups（P<0.05）.There being a rise of levels of all three in the control group after the surgery signifies myocardial damage.However，the occurrence of angina decreased in both groups after treatment，implying effectiveness； only without statistically higher total effective rate of the treatment group （P>0.05）.Conclusion：Shenyuan Yiqi Huoxue capsule has effect on myocardial damage after PCI.

Key Words Unstable angina； Shenyuan Yiqi Huoxue capsule； PCI； Perioperative period of myocardial damage； ACE2

中图分类号：R285；R242；R541.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.002

心室重塑是指心肌缺血后所产生心室大小、形状和组织结构的变化过程，即梗死区心室壁心肌的变薄、拉长产生“膨出”，即梗死扩展，以及非梗死区室壁心肌的反应性增厚、拉長，致心室进行性扩张和变性伴心功能降低的过程。它可以引起心室泵血功能低下并最终发展为心力衰竭，心肌缺血后心室重构贯穿于整个病程的始终，成为影响预后的主要原因之一。参元益气活血胶囊（简称SYYQ）是首都医科大学附属北京中医医院治疗不稳定型心绞痛血瘀证的院内制剂。本研究观察SYYQ对不稳定型心绞痛患者择期PCI围术期及围术期心绞痛的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源2016年7月至2016年11月于首都医科大学附属北京中医医院心内科住院符合本研究入选标准并择期行PCI的患者64例，且中医证属气虚血瘀证的不稳定性心绞痛（Unstable Angina Pectoris，UAP）患者。其中对照组31例，观察组34例。2组患者年龄、性别、病史（糖尿病、高血压、高脂血症等）、冠状动脉病变病情程度、植入支架及服用药物情况，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照欧洲心脏病学会2012年NSTE-ACS/NSTEMI的诊断和治疗指南[1]和美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）2014年NSTE-ACS患者管理指南制定[2]；PCI操作依据主要参考中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组2012年颁布的《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[3]。中医诊断标准：参照《中华人民共和国国家标准—中医临床诊疗术语证候部分》[3]和《中药新药临床研究指导原则》（2002年版）制订[4]，

1.3 纳入标准 同时符合以下5条者：1）年龄在18～86岁；2）符合UAP诊断标准；3）同意择期冠状动脉造影，并接受包括球囊扩张及置入支架在内的PCI治疗；4）符合中医胸痹心痛病气虚血瘀证候诊断标准；5）受试者或法定代理人自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）急性ST段抬高型心肌梗死或稳定性心绞痛；2）高危的非ST段抬高ACS（包括UAP和NSTEMI）患者，需要行急诊PCI；3）需要行冠状动脉旁路移植术的患者；4）严重心功能不全（左室射血分数<30%）；5）合并其他能引起CK-MB、TnT水平升高的疾病，如心肌炎、心力衰竭、心肌病等；6）恶性肿瘤或血液性疾病；7）肝功能异常（ALT或AST高于正常值上限2倍）、肾功能异常（Cr>3 mg/dL）；8）对试验药物过敏者；9）术前1月已经使用益气逐瘀法中药制剂或临床研究过程中要求服用其他中药者。

1.5 剔除标准 符合以下1条者：1）纳入后发现不符合NSTE-ACS诊断标准而被误纳入者；2）未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；3）观察中自行服用其他中成药或中药汤剂者。

1.6 中止试验标准 1）服药后，周身出现皮疹，考虑为药物过敏者；2）服药后，出现确定因试验用药引起的临床不适表现：如严重的恶心、呕吐，皮下瘀斑、黑便等情况者；3）服药后，出现严重肝肾功能不全者（Cr>3 mg/dL或265.2 μmol/L；ALT、AST>正常高限2倍）；4）服药后，出现其他不可预知的紧急病情变化者。

1.7 治疗方法 术前所有患者均完善血尿便常规、血凝、生化全项、人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、心脏超声、心电图、胸片、碘过敏实验等相关理化检查；术前备皮；术前用药依据指南。术中使用6 F～8 F动脉鞘和5 F～7 F导管，首剂使用肝素5 000 U，此后每间隔1 h增加1 000 U，监测其动态血压、心电监护情况。对于狭窄≥75%的冠状动脉主支，在狭窄处先通过预扩张球囊的打开与闭合，完成至少2次连续的30 s阻断至30 s再灌注过程，之后再植入支架。术后即查18导联心电图、血凝、心肌酶及肝肾功能；皮下注射低分子肝素4 000 U～6 000 U，2次/d，共5～7 d；支架植入术后患者口服氯吡格雷75 mg，1次/d，连续服药18个月；阿司匹林100 mg，1次/d，应长期服用。PCI术成功标准：CAG示术后残余狭窄<50%，血流TIMI3级。

1.8 研究方法 本研究采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂、对照的临床试验方法，采用随机数字表及随机数余数分组法将纳入患者随机分为参元丹组和安慰剂组，并进行分配隐藏，其中盲底由本试验设计指导老师、首都医科大学附属北京中医医院药房工作负责人及国家药品临床研究基地负责人保存。并设有相应的应急信封。1）对照组：对照组（31例）：常规西药治疗+安慰剂；常规西药治疗指拜阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg/d（术前12 h累计服用总量>300 mg），单硝酸异山梨酯片20 mg，2次/ d，阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥）20 mg/次，每晚1次。在常规西药治疗的基础上，从介入治疗前3 d开始，与西药间隔0.5 h后温开水送服安慰剂（北京中医医院制剂室制成胶囊，每粒含炒面粉0.4 g，其外观包装、形状、颜色与SYD制剂完全一致）4粒/次，3次/ d，连续服用至术后第7天。2）观察组：观察组（33例）：在与对照组常规西药治疗方案相同的基础上，从介入治疗前3 d开始，与西药间隔0.5 h后温开水送服参元益气活血膠囊（北京中医医院制剂室制成提供胶囊制剂，规格：60 mg/粒，药物组成为黄芪、党参、玄参、丹参、地龙、土鳖虫、水蛭、延胡索，北京市药监局批准文号99京卫字[056]第F203号）。4粒/次，3次/ d，连续服用至术后第7天。

1.9 观察指标 术后ACE2、ERK、PKC指标测定：每组分别于PCI术前及术后24 h抽取4 mL静脉血。采用酶联免疫分析法测定。试剂均购自南京建成生物工程研究所。

1.10 疗效判定标准 术后7 d中医证候疗效判定标准：参照中华人民共和国《中药新药临床研究指导原则》进行评定。显效：治疗后心绞痛症状分级降低两级，心绞痛基本消失（即在较重的超过日常活动的体力活动时也不出现心绞痛），不用硝酸甘油；有效：治疗后心绞痛症状分级降低一级，硝酸甘油减用一半；无效：症状及硝酸甘油用量无改变，或虽有所减少但未达到改善程度者。

1.11 统计学方法 所有数据采用SPSS 15.0统计软件包进行分析处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较时采用独立样本t检验，组内比较时采用配对t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血清中ACE2、ERK、PKC水平比较 2组PCI术前ACE2、ERK、PKC比较差异无统计学意义（P>0.05）。PCI术后与术前相比较，对照组术后血清中ACE2、ERK、PKC水平升高，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组术后血清中ACE2、ERK、PKC水平较术前升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者PCI术后心绞痛疗效 2组患者PCI术后心绞痛发作均明显减少，2组显效率相当，总有效率观察组略高，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

冠动脉粥样硬化性心脏病，是指由于冠状动脉粥样硬化斑块及其破裂、血栓形成、血管痉挛等因素造成冠脉严重狭窄或闭塞，引起心肌缺血、缺氧、功能障碍甚至坏死的临床疾病。在心肌梗死后，心脏的细胞外基质重塑也是一个动态的进程，胶原纤维在心梗后1周出现形态上的改变，而在2周后这些胶原纤维进行重塑形成症痕组织[4]。有研宄发现在心肌梗死后心脏中的细胞外基质的沉积不同于皮肤组织具有自限性，由于受到不断的刺激而在心梗组织中持续性进展，进而会导致心功能不全的发生。因此，在心梗后期，特别是在心梗周边区减少胶原沉积是有利于心功能的维护[5-7]。同时，临床研宄也证明在心梗过程中使用血管紧张素受体阻滞剂来抑制心肌纤维化过程，将改善心室重塑，减少心梗后死亡率和并发症的发生率，改善心功能，有利于心肌梗死的治疗[8-9]。ACE2可催化AngⅠ转化为Ang-（l-9），进而在ACE作用下转化为Ang1-7，同时ACE2可将异常升高的AngⅡ转化为Ang1-7，发挥对心血管的保护作用。已有实验表明，定位破坏小鼠ACE2基因可引起循环AngⅡ水平的显著升高和心脏功能的严重损伤[10]。Dong等[11]发现ACE2过表达可改善糖尿病心肌病的射血分数，升高Ang-（1-7）的浓度，减小心肌细胞直径，降低心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的沉积，降低心肌ACE、AngⅡ的浓度，明显改善心室重构。ACE2通过作用于Mas受体起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激的心血管保护作用。

益气逐瘀法组方的参元益气活血胶囊是首都医科大学附属北京中医医院治疗急性冠脉综合征的院内制剂，SYD可以通过降低缺血再灌注（Ischemic/Reperfusion，I/R）大鼠血浆LDH、CK-MB的水平，抗脂质过氧化损伤，减少I/R后梗死面积的扩大变化发挥心脏多靶点保护作用，SYD能够改善氧化应激损伤、降低炎性反应、上调NOS表达，提高缺氧/复氧诱导的心肌细胞活性，通过激活PI3K/Akt通路发挥抗心肌细胞凋亡[12-16]。参元益气活血胶囊方中重用黄芪和党参为君药，补气扶正；土鳖虫、水蛭破血逐瘀，丹参活血祛瘀为臣药；玄参育阴软坚，延胡索行气活血，是佐使之药。全方扶正益气与破血逐瘀同用，共奏益气养阴、破血逐瘀、通络止痛之功效。本研究入选患者均为不稳定型心绞痛气虚血瘀证患者，研究显示，参元益气活血胶囊组与常规治疗组相比，能明显增强血清中ACE2、ERK、PKC活性、，提示参元益气活血胶囊可通过激活ACE2-Ang（1-7）-MASR保护缺血再灌注损伤的心肌，并通过减轻心室重构改善心肌缺血患者心功能。

4 结论

本研究表明参元益气活血胶囊通过激活ACE2-Ang（1-7）-MASR轴，减轻心肌缺血后的心室重构发挥保护围手术期心肌损伤。

参考文献

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