李 翔 罗良平 万以叶 姜 莉

雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的临床研究

李 翔 罗良平 万以叶 姜 莉

目的探讨雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法将57例老年晚期结直肠癌患者随机分为试验组(29例)和对照组(28例)。试验组采用雷替曲塞单药方案化疗，对照组采用FOLFIRI方案化疗，观察并比较2组治疗效果及不良反应。结果试验组与对照组的客观有效率(RR)分别为13.8%和17.9%，疾病控制率(DCR)分别为58.6%和53.6%，差异无统计学意义(P>0.05)。2组中位无进展生存时间(PFS)分别为4.4个月和4.9个月，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组在恶心、呕吐及腹泻方面的不良反应明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论雷替曲塞单药方案二线治疗老年晚期结直肠癌疗效与FOLFIRI方案相当，且安全性更高，使用更方便。

老年晚期结直肠癌；雷替曲塞；二线治疗

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，全球每年有超过100万的新发病例，其中约有50%最后发展为晚期。化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段。老年患者因其机体机能状态减退，并且往往合并多种基础疾病，因此不能耐受强烈化疗，在其一线治疗疾病进展后，二线化疗用药的选择就亟需平衡高效和低毒的关系。雷替曲塞是一种直接抑制胸苷酸合成酶的抗肿瘤药物，与氟尿嘧啶相比，具有较好治疗效果和较轻毒性，且与氟尿嘧啶无交叉耐药。我科采用雷替曲塞单药方案对比FOLFIRI方案二线治疗老年晚期结直肠癌患者，取得了较好的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准

①年龄≥65岁，经病理组织学或细胞学证实的晚期结直肠癌，其转移病灶不能手术切除；②以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一线化疗后进展，且距末次化疗结束至少间隔4周以上；③至少有1个可测量病灶；④行为状态(PS)评分为0～2分，预计生存期≥3个月；⑤血常规、肝肾功能、心电图检查显示无化疗禁忌；⑥无其他恶性肿瘤病史。

1.2 一般资料

收集2011年2月1日至2015年12月31日我科诊治的57例晚期结直肠癌患者为研究对象，年龄65～77岁，中位年龄68岁，其中男性31例，女性26例；30例为结肠癌，27例为直肠癌；肝转移32例，肺转移11例，骨转移12例，盆腔转移13例，淋巴结转移19例。57例患者随机分为2组：试验组(雷替曲塞方案)29例和对照组(FOLFIRI方案)28例。2组患者性别、年龄、病理类型、肿瘤转移情况等差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.3 治疗方法

试验组(雷替曲塞方案)：雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注，d1，每21天为1个周期。对照组(FOLFIRI方案)：CPT-11 180 mg/m2静脉滴注，d1；亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2静脉滴注，d1；5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注46～48 h，d1，d2,每14天为1个周期。应用伊立替康前给予阿托品0.25 mg肌注预防胆碱能综合征，2组治疗前均常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐治疗。试验组患者2个周期化疗后评价疗效，对照组患者3个周期化疗后评价疗效。治疗过程中如出现不能耐受的不良反应、疾病进展或患者拒绝时治疗终止。每周期化疗观察并记录治疗过程中的不良反应。

1.4 观察指标

每次化疗前后复查血常规、肝肾功能、心电图，试验组每完成2个周期、对照组每完成3个周期化疗后全面复查影像学，对肿瘤病灶进行评价，观察近期疗效和不良反应。

1.5 疗效和不良反应评价

所有患者近期疗效按Resist标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)为CR+PR，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD，无进展生存时间(PFS)指从治疗开始到第1次证实疾病进展或者死亡的时间。本研究随访截止至2016年12月31日。

不良反应按抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准分为0～Ⅳ度。

1.6 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法进行生存资料的统计，用Log-rank法检验2组生存曲线有无统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

试验组29例患者，均可评价疗效，共完成118个化疗周期，中位4个周期；对照组28例患者，均可评价疗效，共完成132个化疗周期，中位5个周期。2组有效率分别为13.8%、17.9%，差异无统计学意义(χ2=0.003，P=0.954)；2组疾病控制率分别为58.6%、53.6%，差异无统计学意义(χ2=0.148，P=0.701)。见表1。

表1 2组近期临床疗效/例

2.2 远期疗效

无进展生存时间(PFS)：2组患者均随访至2016年12月31日；试验组中位无进展生存时间为4.4个月(95% CI 3.7～5.1个月)；对照组中位无进展生存时间为4.9个月(95% CI 4.3～5.5个月)，2组差异无统计学意义(χ2=2.275，P=0.131)，见图1。

图1 2组中位无进展生存比较

2.3 不良反应

57例患者均可评价不良反应，无化疗相关性死亡发生。对照组中有2例因白细胞下降、3例因腹泻推迟化疗。2组治疗中及治疗后的主要不良反应是消化系统及血液系统反应，大多为Ⅰ～Ⅱ度。试验组和对照组Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐的发生率分别为17.2%(5/29)和42.9%(12/28)，差异有统计学意义(P=0.035)；试验组和对照组Ⅰ～Ⅱ度腹泻发生率分别为10.3%(3/29)和35.7%(10/28)，差异有统计学意义(P=0.022)，并且对照组中有3例Ⅲ～Ⅳ度腹泻，但试验组中无Ⅲ～Ⅳ度腹泻发生。其他不良反应如口腔黏膜炎、转氨酶升高、骨髓抑制等的发生率2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有不良反应见表2。

表2 2组不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

结直肠癌的主体患病人群是老年人，70%的患者年龄大于65岁。随着人口老龄化，老年结直肠癌患者有不断增多的趋势，但目前我们对老年结直肠癌的治疗研究尚不充分，因此，我们应该尤其关注老年结直肠癌的诊治。老年结直肠癌患者体质弱、基础疾病较多，很多老年患者因为担心化疗的不良反应而拒绝化疗，并且老年患者恶性程度相对年经人较低，病程相对较长，因此在选择化疗方案时应特别注意高效性、依从性和安全性之间的平衡。

近年来针对晚期结直肠癌采用化疗联合分子靶向治疗，患者生存期明显延长，生活质量得到改善，但由于分子靶向治疗价格昂贵，目前化疗仍是国人的首选治疗手段。一般状况良好的晚期老年结直肠癌患者可以从化疗中获益。美国国立癌症综合网络指南推荐“氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂或伊立替康方案”作为晚期结直肠癌的一、二线标准化疗方案，并且FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案与FOLFIRI方案可互为一、二线化疗方案。国内一线化疗多选择FOLFOX方案化疗，FOLFOX方案治疗失败后，临床常选择FOLFIRI方案为二线治疗，但其有效率只有4%～10%，PFS为2.6～3.9个月[1]，疗效并不很理想。

雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性抑制胸苷酸合成酶(TS)。与5-Fu或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS 抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐(TTP)合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸，抑制TS导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。

国内外多项Ⅱ期及Ⅲ期临床研究均证实，雷替曲塞对晚期结直肠癌疗效确切，与5-Fu/亚叶酸钙方案的疗效相当。并且有多项临床研究[2-4]报道，雷替曲塞的不良反应小于氟尿嘧啶，特别是3～4度的骨髓抑制与心脏毒性。2012年欧洲肿瘤医学会年会结肠癌治疗指南中，推荐对有心脏病风险不适合氟尿嘧啶治疗的患者使用雷替曲塞作为标准替代治疗药物。Khouri等[5]研究显示雷替曲塞单药治疗结直肠癌的有效率为14.3%～19.7%。余嘉文的研究[6]发现雷替曲塞单药二线化疗的中位PFS为6.5个月，总有效率为28.6%。王佳蕾等[7]认为，雷替曲塞是晚期复发转移结直肠癌的有效治疗药物，不良反应可耐受，和5-Fu相比不需要深静脉置管，也不需要药物泵持续泵入，使用更方便。目前，雷替曲塞已经被多个国家批准为晚期结直肠癌的一线化疗用药。

本研究比较雷替曲塞单药与FOLFIRI方案二线治疗老年晚期结直肠癌患者的治疗效果和不良反应，发现试验组与对照组有效率(RR)分别为13.8%和17.9%，疾病控制率(DCR)分别为58.6%和53.6%，差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组与对照组中位无进展生存时间(PFS)分别为4.4个月(95% CI 3.7～5.1个月)和4.9个月(95% CI 4.3～5.5个月)，差异无统计学意义(P=0.131)。但在不良反应方面，试验组在恶心、呕吐及腹泻等方面的不良反应明显低于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，对照组中有2例因白细胞下降、3例因腹泻推迟化疗。 另外，因为雷替曲塞仅需15 min静脉滴注，使用更加方便，与FOLFIRI方案对比住院周期短，患者依从性更高，生活质量更好。从上述结果可以得出，雷替曲塞单药与FOLFIRI方案二线治疗老年晚期结直肠癌患者的疗效相当，但因其不良反应更轻，相比之下更适合大多数高龄、体质差的患者。

因此，我们认为雷替曲塞单药方案在治疗一线FLOFOX方案化疗失败的老年晚期结直肠癌患者中疗效不劣于FOLFIRI方案，且使用更方便，不良反应更轻，更适合依从性不高的老年患者。

[1] Peeters M,Price TJ,Cervantes A,et al.Randomized phase Ⅲ study of panitumumab with fluorouracil,leucovorin,and irinotecan(FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(31):4706-4713.

[2] Gravalos C,Salut A,García-Girón C,et al.A randomized phase Ⅱ study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) versusoxaliplatin plus raltitrexed(TOMOX) as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Transl Oncol,2012,14(8):606-612.

[3] Barni S,Ghidini A,Coinu A,et al.A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2014,25(10):1122-1128.

[4] Liu Y,Wu W,Hong W,et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(2):219-225.

[5] Khouri C,Guiu B,Cercueil JP,et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer:a retrospective study〔J〕.Anticancer Drugs,2010,21(6):656-661.

[6] 余嘉文.雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌疗效观察〔J〕.中国现代药物应用，2012，6(4)：18-19.

[7] 王佳蕾，李 进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验〔J〕.临床肿瘤杂志，2012，17(1)：6-11.

ClinicalStudyofRaltitrexedasSecond-lineChemotherapyintheTreatmentofElderlyAdvancedColorectalCancer

LIXiang,LUOLiangping,WANYiye.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of raltitrexed as second-line chemotherapy for elderly advanced colorectal cancer.Methods57 elderly patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into the experiment group(29 cases)and the control group(28 cases).Patients in the experiment group

raltitrexed,the control group received chemotherapy with FOLFIRI,treatment effectiveness and adverse reactions were observed and compared.ResultsThe effective rates of the experiment group and the control group were 13.8% and 17.9%,respectively.The disease control rates of the experiment group and the control group were 58.6% and 53.6%,respectively.The median progression free survival time(mPFS) of the experiment group was 4.4 months,and mPFS of the control group was 4.9 months.There were no significant differences in the effective rates,disease control rates and median progression free survival time between the 2 groups(P>0.05).The incidence rate of gastrointestinal and diarrhea in the experiment group was significantly less than the control group(P<0.05).ConclusionRaltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of elderly advanced colorectal cancer has similar effect as FOLFIRI regimen,and raltitrexed treatment is safer and more convenient.

Elderly advanced colorectal cancer;Raltitrexed;Second-line treatment

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1838～1841)

330029 江西省肿瘤医院

姜 莉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.029

R735.3+7

A

1001-5930(2017)11-1838-04

2017-03-06

2017-04-10)

(编辑：甘艳)