王 砚 万财凤 刘雪松 王 琳 杜 晶 李凤华 李红丽

超声弹性成像评分法和应变比值法评估乳腺癌新辅助化疗疗效的价值分析

王 砚 万财凤 刘雪松 王 琳 杜 晶 李凤华 李红丽

目的 探讨实时超声弹性成像技术评估乳腺癌新辅助化疗（NAC）疗效的临床价值。方法 收集在我院行乳腺NAC并手术的患者40例，分别于化疗前和术前行常规超声和实时超声弹性成像检查，应用超声弹性评分法和应变比值法（分别选取周围正常乳腺组织和脂肪组织作为参照）评估其NAC前后的弹性变化；以术后病理结果为金标准，应用ROC曲线分析并比较不同参照时应变比值法评估NAC疗效的截断值、曲线下面积、敏感性及特异性。结果 40例患者中，NAC结束后治疗有效者24例，无效者16例。有效者NAC后超声弹性评分≤3分者占87.5%（21/24），4～5分者占12.5%（3/24）；无效者NAC后超声弹性评分≤3分者占31.2%（5/16），4～5分者占68.8%（11/16），二者比较差异有统计学意义（P=0.002）；超声弹性评分法评估NAC疗效的敏感性、特异性分别为87.5%、68.8%。无论选取周围正常乳腺组织还是脂肪组织作为参照，有效者、无效者NAC前后应变比值变化比较差异均有统计学意义（P=0.001、0.005）；以周围正常乳腺组织为参照时，弹性应变比值法评估NAC疗效的截断值为58.1%，曲线下面积为0.820，敏感性、特异性分别为79.2%、87.5%；以脂肪组织为参照时，弹性应变比值法评估NAC疗效的截断值为71.9%，曲线下面积为0.753，敏感性、特异性分别为83.3%、68.8%。选取不同参照时弹性应变比值法预测NAC疗效的曲线下面积比较差异无统计学意义（P=0.197）。结论 超声弹性评分法和应变比值法均可作为评价乳腺癌NAC疗效的有效手段；且应用应变比值法时无论选取周围正常乳腺组织还是脂肪组织作为参照，其评估价值无明显差异。

超声弹性成像；乳腺肿瘤；新辅助化疗；弹性评分；应变比值

近年来，乳腺癌发病率明显上升，已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤；其中约5%～20%患者诊断时已发展成局部晚期乳腺癌。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已用于局部晚期乳腺癌的常规治疗。然而，仅约3%～30%的乳腺癌患者经NAC后可以达到病理完全缓解［1］。本研究旨在探讨实时超声弹性成像（real－time elastography，RTE）技术在评估乳腺癌NAC疗效中的临床价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2014年11月至2016年12月我院经穿刺活检组织病理明确诊断的乳腺癌患者40例，均为女性，年龄 25～72岁，平均（51.55±11.84）岁。其中浸润性导管癌37例，浸润性小叶癌3例；均为单发病灶。纳入标准：①无化疗禁忌症，完成4个周期化疗，并实施手术的病例；②无远处转移；③化疗方案均为PD方案（紫杉醇＋顺铂，每周疗法，共4个周期）。本研究经我院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声检查：使用百盛MyLab Twice彩色多普勒超声诊断仪，LA523线阵探头，频率4～13 MHz；具有RTE技术及定量分析软件。先行常规超声检查，然后切换至RTE模式，调节弹性成像感兴趣区（ROI），使整个病灶与周围正常乳腺组织共同处于ROI。当病灶过大、不能完全覆盖时，应选取部分病灶与周围正常乳腺组织共同处于ROI。操作时将探头垂直体表对病灶进行细微振动，力度和频率以显示屏上显示的压力与压放频率的综合指标达到4为宜。当绿色弹簧显示稳定持续5 s冻结图像，每个病灶至少测量3次。

2.RTE图像分析：包括定性分析和半定量分析。其中定性分析根据病灶超声弹性图进行评分，以Itoh等［2］提出的5分法进行评分，将NAC结束后超声弹性评分1～3分定义为治疗有效，评分4～5分定义为治疗无效［3］；半定量分析使用自动分析软件对图像进行脱机分析，在病灶、周围正常乳腺组织及皮下脂肪层分别手动选取 ROI，计算应变比值（strain ratio，SR），SR 即为选取的正常参照组织内应变平均值与病灶内应变平均值比值。设置正常乳腺组织和脂肪组织两参照，分别得到NAC治疗前后病灶与两参照组织的SR变化，即NAC后SR/NAC前SR×100%，每个病灶均分别测量3次，取其平均值。图像均由同一名具有5年以上从事乳腺超声诊断工作经验的超声科医师在不知最终病理诊断的情况下进行评分和分析。所有患者分别于NAC前和术前行常规超声和RTE检查。

3.病理检查：依照 Miller－Panye 分级法［4］根据肿瘤细胞的消退情况对NAC病理反应进行判断：1级为总体肿瘤细胞密度较前无明显变化；2级为总体肿瘤细胞密度仍较高，细胞密度减少小于30%；3级肿瘤细胞密度减少在30%～90%；4级为肿瘤细胞密度减少在90%以上；5级为肿瘤完全消失，镜下未见浸润癌残留，但可含导管原位癌，为病理完全缓解。其中1～3级判定为治疗无效，4～5 级判定为治疗有效［5］。

三、统计学处理

应用SPSS 24.0统计软件，计量资料以x±s表示，组间比较行独立样本t检验；计数资料比较行秩和检验。以病理检查结果为金标准，SR变化为结果值，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，比较不同参照时SR变化预测NAC有效结局的诊断效能，曲线下面积（AUC）比较行Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、NAC前后病灶大小比较

40例乳腺癌患者中，NAC治疗有效者24例（其中病理完全缓解12例），见图1，2；无效者16例。常规超声示NAC前病灶大小为（38.0±15.55）mm，且有效者与无效者病灶大小分别为（36.83±15.76）mm 和（40.25±15.12）mm，二者比较差异无统计学意义（P=0.120）。NAC后病理结果显示有效者与无效者病灶大小分别为（0.99±1.12）mm 和（19.25±6.69）mm，均较术前减少，二者比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

图1 同一患者右侧乳腺癌NAC前后常规超声及RTE图

图2 同图1患者NAC后病理图（HE染色，×200）

二、RTE定性分析

NAC前RTE评分均为4～5分，且有效者与无效者 RTE 评分分别为（4．54±0．51）分和（4．63±0．50）分，二者比较差异无统计学意义（P＝0．672）。NAC后有效者与无效者 RTE 评分分别为（2．46±0．83）分和（3．86±0．89）分，二者比较差异有统计学意义（P＝0．002）。RTE评分法评价NAC疗效的敏感性、特异性分别为87．5%、68．8%。见表 1。

三、RTE半定量分析

1．以正常乳腺组织作为参照：NAC前后有效者、无效者SR变化比较差异有统计学意义（P＝0．001）。绘制ROC曲线获得SR变化截断值为58．1%，其评估NAC 疗效的 AUC 为 0．820（95%可信区间：0．671～0．970），敏感性、特异性分别为 79．2%、87．5%。见表 2和图3。

表1 RTE评分法评价乳腺癌NAC疗效情况 例

表2 弹性SR法（以正常乳腺组织作为参照）评价乳腺癌NAC疗效情况 例

图3 选取正常乳腺组织及脂肪组织作为参照时弹性SR法评估乳腺癌NAC疗效的ROC曲线图

2．以脂肪组织作为参照：NAC前后有效者、无效者SR变化比较差异有统计学意义（P＝0．005）。绘制ROC曲线获得SR变化截断值为71．9%，其评估NAC疗效的 AUC 为 0．753（95%可信区间：0．582～0．923），敏感性、特异性分别为 83．3%、68．8%。见表 3和图 3。

无论选取周围正常乳腺组织还是脂肪组织作为参照，SR变化评估NAC疗效的AUC比较差异无统计学意义（P＝0．197）。

表3 弹性SR法（以脂肪组织作为参照）评价乳腺癌NAC疗效情况 例

讨 论

NAC后乳腺癌病灶会发生不同程度的改变，准确评估其前后变化对于临床后续治疗极为重要。目前临床上主要依靠影像学手段进行评估。超声弹性成像作为可反映病灶硬度的一项新技术，具有简便、无创及重复性好等优势，其对乳腺癌NAC疗效评估是当前研究的热点，主要包括 RTE 评分法和 SR 法［3，6－7］。

本研究对40例患者共40个病灶NAC前后进行RTE评分，NAC前40例乳腺癌患者均为4～5分，NAC后病理示有效者24例，其中1～3分21个，4～5分3例，无效者16例，其中4～5分11例，1～3分5例。结果得出RTE评分法评价NAC疗效的敏感性、特异性分别为87．5%、68．8%，可作为评估局部晚期乳腺癌NAC疗效的有效方法。Hayashi等［3］研究表明较低RTE评分的乳腺癌患者比较高评分者具有更高的临床完全缓解率和病理完全缓解率，可预测NAC病理反应性情况，与本研究结果符合。

弹性SR法是通过计算病灶与周围正常组织或皮下脂肪层之间的SR，对病灶硬度进行半定量评估。Falou等［7］对15例局部晚期乳腺癌患者NAC治疗进行跟踪检查发现，与无效组比较，有效组SR明显降低，差异有统计学意义（P＜0．05），其静态 ROI和动态 ROI的弹性成像SR变化均为（81±3）%，无效组的静态ROI和动态ROI的弹性成像SR变化分别为（102±2）%和（101±4）%。但目前尚无大样本研究作为SR变化截断值评估乳腺癌NAC疗效的统一依据。本研究以病理检查结果为金标准，依照Miller－Panye分级法分为有效者和无效者，结果表明以正常乳腺组织和以脂肪组织作为参照时SR分别降至58．1%和71．9%以下可作为NAC有效的评判依据，同样也得出SR法有助于二者间的鉴别诊断。

既往关于乳腺超声弹性成像SR法的研究［6－8］中，选取的参照组织并不一致，包括正常乳腺组织或脂肪组织。Zhou等［9］研究发现，在肿块良恶性的鉴别诊断中，选取脂肪组织作为参照时的敏感性、特异性及准确率分别为 82．9%、75．6%及 84．7%；选取正常乳腺组织作为参照的敏感性、特异性及准确率分别为77．1%、65．9%及75．2%；以脂肪组织作为参照优于正常乳腺组织，二者比较差异有统计学意义（P＝0．009）。而本研究设置二者均为参照，分别进行SR的测定，结果显示二者评估NAC 疗效的 AUC 比较差异无统计学意义（P＝0．197），表明SR法在评估NAC疗效时，无论选取正常乳腺组织或脂肪组织作为参照时，其对评估价值无明显差异。分析原因可能是在既往乳腺肿块良恶性鉴别诊断的研究中，不同个体之间脂肪组织的硬度相对稳定［10］，但病灶周围正常乳腺组织受个体因素影响较大，如性激素水平等；而本研究中，评估NAC疗效的参照均是同一患者的正常乳腺组织或脂肪组织，受个体因素影响小。因此，对于同一患者仅需NAC前后选定参照，无论是正常乳腺组织或脂肪组织均可用于评估其疗效。

本研究表明RTE评分法和弹性SR法对于乳腺癌NAC疗效虽然均具有较高的诊断效能，但同时又均存在一定的误判。其中RTE评分法误判率为12．5%（3/24），弹性SR法以乳腺组织作为参照时误判率为20．8%（5/24），以脂肪组织作为参照时误判率为 16．7%（4/24）。可能有以下原因：①部分病灶生长较快、体积巨大、血液供应不足，出现液化坏死，导致病灶内硬度很不均匀，中心有大范围低硬度区，影响RTE评分和SR测定；②部分病例的术后病理显示原病灶处纤维化明显或玻璃样变性，导致NAC后病灶的硬度较高；③病灶的位置、类型、深度及勾画ROI面积的大小均会对RTE评分和SR造成一定影响；④此外，乳腺癌本身的异质性，也会使其内部硬度不均［11］，对弹性测值亦有一定的影响。

综上所述，RTE评分法和弹性SR法均可用于评价乳腺癌NAC的疗效，且应用弹性SR法时无论选取周围正常乳腺组织还是脂肪组织作为参照，其评估价值无明显差异。本研究样本量较小，该结论尚需更大样本量的临床研究进行证实。

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Value of ultrasonic elasticity score and strain ratio in evaluating breast cancer neoadjuvant chemotherapy

WANG Yan，WAN Caifeng，LIU Xuesong，WANG Lin，DU Jing，LI Fenghua，LI Hongli
Department of Ultrasonic Medicine，Renji Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200127，China

Objective To investigate the value of ultrasonic elastography in evaluating breast cancer neoadjuvant chemotherapy（NAC）.Methods The study included 40 breast cancer patients who

NAC and surgical treatment.All of the patients underwent conventional and ultrasonic elastography before and after NAC.The images were analyzed by five-point elasticity scoring system and ultrasonic strain ratio method，and compared with pathological results.The area under the curve（AUC），diagnostic threshold，sensitivity and specificity of strain ratios were evaluated by ROC curves.Results In 40 patients，positive response was found in 24 patients，and non-positive response was found in another 16 patients.The low scores group（soft，scores from 1 to 3）and high scores group（hard，scores 4 and 5）were 21 and 3 respectively in positive response patients，and 5 and 11 respectively in non-positive response patients.There was significant difference（P=0.002）.The sensitivity，specificity of ultrasonic elasticity score in evaluating NAC efficacy were 87.5%，68.8%，respectively.There were statistically differences between positive response patients and non-positive response patients both in gland-to-lesion strain ratio（GLR）and fat-to-lesion strain ratio（FLR）（P=0.001，0.005）.Taken GLR as a reference，the cut-off value of strain ratio in evaluating NAC efficacywas 58.1% ，the AUC was 0.820，the sensitivity and specificity were 79.2%and 87.5% ，respectively.Taken FLR as a reference，the cut-off value of strain ratio in evaluating NAC efficacy was 71.9%，the AUC was 0.753，the sensitivity and specificity were 83.3%and 68.8%，respectively.But the difference of AUC between GLR and FLR in predicting NAC efficacy was not significant（P=0.197）.Conclusion Both ultrasonic elasticity score and strain ratio are helpful in evaluating the efficacy of breast cancer NAC.There is no difference in selecting the reference of GLR and FLR by strain ratio.

Ultrasonic elastography；Breast neoplasms；Neoadjuvant chemotherapy；Elasticity score；Strain ratio

R737.9；R445.1

A

国家自然科学基金项目（81571678）；上海市科学技术委员会科研计划项目（14411968200）；上海交通大学医学院附属仁济医院横向课题（RJKY14－07）

200127 上海市，上海交通大学医学院附属仁济医院超声医学科

李红丽，Email：lihliwl＠163.com

2017－05－25）