邓林，赖诗韵，杨家书，龚玲，笪笑天，陈阳，林居纯



复方阿苯达唑–伊维菌素对小鼠的急性毒性和蓄积毒性

邓林，赖诗韵，杨家书，龚玲，笪笑天，陈阳，林居纯*

(四川农业大学动物医学院，四川 成都 611130)

分别采用单位加权回归法和定期剂量递增法研究复方阿苯达唑–伊维菌素对小鼠的经口急性毒性和蓄积毒性。急性毒性试验结果显示，复方阿苯达唑–伊维菌素使小鼠出现精神沉郁、震颤、昏迷、死亡等中毒反应，其半数致死量(50)为1 441.13 mg/kg阿苯达唑+60.05 mg/kg伊维菌素。蓄积毒性试验结果显示，复方阿苯达唑–伊维菌素蓄积系数为4.26，且随时间延长和给药剂量增加，小鼠体质量、摄食量均显著降低(<0.05)，小鼠表现出被毛粗乱、精神萎顿等临床症状，并进一步发展为震颤、昏迷，甚至死亡，至第18天，小鼠死亡数达13只，占给药小鼠的65%。对存活小鼠的血液进行生化检测，结果显示，给药组小鼠的总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿酸(URIC)含量均较阴性对照组显著降低(<0.05)；给药组小鼠脑指数较阴性对照组极显著升高(<0.01)，睾丸指数极显著降低(<0.01)，脾指数显著降低(<0.05)；小鼠脑和睾丸可见明显病理学变化。综合分析结果表明，复方阿苯达唑–伊维菌素的急性毒性为中等，主要毒性症状为震颤、昏迷等神经症状；蓄积毒性表现为中度蓄积，且主要对小鼠中枢神经系统、肝、肾及睾丸产生毒性作用。

小鼠；复方阿苯达唑–伊维菌素；急性毒性；蓄积毒性

复方阿苯达唑–伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药物，其有效成分为阿苯达唑和伊维菌素。阿苯达唑(Albendazole)是一种高效、广谱、低毒抗蠕虫药物，它通过与虫体微管蛋白结合，阻止微管蛋白组装聚合，引起虫体代谢障碍，从而起到驱杀作用[1]。伊维菌素(Ivermectin)是目前公认的具有优良药效的广谱抗寄生虫药，对家畜体内线虫和外部寄生虫都具有很强的杀灭作用。关于伊维菌素药理机制的研究结果表明，伊维菌素能调节γ–氨基丁酸门控氯离子通道和谷氨酸门控氯离子通道的开关，通过增加氯离子内流使突触后膜超极化，使动作电位不能产生或神经冲动传递受阻，从而导致虫体麻痹死亡[2–3]。为扩大驱虫范围，提高疗效，缩短疗程，缓解耐药性发生，已开发出了比单药更能有效解决畜禽寄生虫感染的阿苯达唑和伊维菌素复方[4–6]。

伊维菌素的急性毒性远大于阿苯达唑的急性毒性[7–8]，二者在临床上的联合应用往往因给药途径不同而效果不同[9]。在中国医学临床和兽医临床上，使用复方阿苯达唑–伊维菌素已有较长时间，而且取得了较为理想的驱虫效果，但关于其毒性的研究尚少。笔者开展复方阿苯达唑–伊维菌素对昆明小鼠的急性毒性研究，旨在为深入研究复方阿苯达唑–伊维菌素的毒性提供参考。现将研究结果报道如下。

1　材料和方法

1.1　材料

1.1.1试验动物和受试物

小鼠为昆明种，SPF级，体质量为18～22 g，共116只，雌、雄各半，购自成都达硕生物科技有限公司，合格证号为0016616。

伊维菌素的纯度≥95.4%，批号为CN01315；阿苯达唑的纯度≥99.0%，批号为140928，以上药物由拜耳(四川)动物保健有限公司惠赠。复方阿苯达唑–伊维菌素按拜耳(四川)动物保健有限公司提供的配方制备，其中阿苯达唑和伊维菌素的质量比为24∶1。用0.5%羧甲基纤维素钠溶液将复方阿苯达唑–伊维菌素配成不同浓度的混悬液，备用。

1.1.2主要试剂

丙氨酸氨基转移酶测试盒等购自南京建成生物工程研究所；羧甲基纤维素钠购自成都市科龙化工试剂厂。

1.2　方法

1.2.1急性毒性预试验

将禁食12 h的16只昆明小鼠按体质量随机分为4组，每组4只，雌、雄各半。经口灌胃复方阿苯达唑–伊维菌素的羧甲基纤维素钠溶液，按体质量每10 g灌胃0.2 mL，分别得出100值、0值和剂量组间距，然后参照文献[10]测定50。

1.2.2急性毒性试验

按小鼠体质量每1 kg给小鼠经口灌胃复方阿苯达唑–伊维菌素混悬液，每组给药量见表1。阴性对照组灌服0.5%羧甲基纤维素钠溶液，按体质量每10 g给药0.2 mL进行给药，之后连续7 d观察小鼠的临床表现、死亡时间及死亡数。试验结束时处死全部存活小鼠，按文献[10]中的方法对其进行大体病理检查。

表1　各组小鼠灌服复方阿苯达唑–伊维菌素混悬液的量