邓永智，陈国华

（1.四川理工技师学院，四川成都 611130；2.四川理工学院，四川自贡 643000)

论抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺

邓永智1，陈国华2

（1.四川理工技师学院，四川成都 611130；2.四川理工学院，四川自贡 643000)

以乙酰乙酸甲酯、18%氨水、碳酸氢铵为原材料，经过一系列合成工艺生产的硝苯吡啶，已经成为抗高血压的重要药物之一，已经得到了众多学者的高度重视与认可。主要针对抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺展开深入的研究，以供相关人士的借鉴，旨在更好地提升抗高血压药物的治疗功能。

抗高血压药物；硝苯吡啶；合成工艺

钙离子拮抗剂是治疗心血管的重要药物之一，对于治疗心血管疾病方面具有极大的辅助性作用，发挥着不可比拟的作用和优势。以硝苯吡啶为典型的1，4-二氢吡啶化合物在不断的研发中，已经成为了全新的高效钙离子拮抗剂，具有明显的疗效，且副作用较低，可谓是治疗临床高血压的“神丹妙药”，国内外相关学者共同致力于该类化合物的研究与开发中，将会促使迎来更为广阔的应用空间。

1 抗高血压药物硝苯吡啶的作用

在众多降压药中，硝苯吡啶对末梢血管的选择性比较高，不会对代谢系统造成太大的影响，安全系数比较高，是治疗高血压的重要药物之一。硝苯吡啶每日所需的用药次数比较少，一日两次，血浓比较稳定，其降压作用能够维持一天以上，大大增强了高血压治疗药物的安全性与稳定性。硝苯吡啶的药动学特性也得到了相应的改善，增加了血管的选择性，尤其在血管扩张、心肌以及心节律和传导系统等方面，发挥着不容忽视的作用。

与此同时，硝苯吡啶在治疗原发性高血压、心绞痛以及偏头病等方面同样发挥着重要的作用，其治疗效果非常理想，患者的一般症状、身体状况、睡眠质量等方面也会得到相应的改善。因此，硝苯吡啶是抗高血压的必备良药，得到了高血压患者的一致好评与认可。

2 抗高血压药物硝苯吡啶合成工艺的研究

2.1 实验环节

首先，在所需仪器与试剂的选择中，仪器主要包括TDGC-2型的接触调压器、WMZK-01型的温度指示控制仪以及GC-16A型的气相色谱仪等，而主要使用的试剂就是二甲氧基乙酸甲酯、50%乙醛酸水溶液、甲醇钠以及原甲酸三甲酯等。其次，在合成方法中，将50%乙醛酸水溶液与原甲酸三甲酯混合在三口烧瓶之中，滴入一定的浓硫酸以后，将温度控制在45～55℃回流数小时，冷却之后，5%碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液采用常压蒸馏回收溶剂见表1。

2.2 抗高血压药物的合成实验

2.2.1 实验的反应时间

固定酸摩尔比为4∶1，浓硫酸用量为1.78%（指浓硫酸在原料中的质量分数），考察反应时间对收率的影响，如表2所示：

表1 实验所需试剂和物理性质

表2 反应时间对收率的影响

根据结果显示来分析，反应时间的不断增加，收率持续上涨，呈现出明显的上涨趋势，在反应时间大于4h时，反应收率渐渐平缓，反应时间在4h为最佳状态。

2.2.2 正交试验

在满足合成条件以后，要深入考虑反应时间、乙醛酸与原甲酸三甲酯摩尔比以及浓硫酸用量等因素，每种因素取三个水平，采用L9（33）正交实验设计，其实验因素水平如表3所示、正交实验追加实验如表4所示：

表3 实验因素与水平

表4 正交实验追加实验

由表4分析可得，在延长反应时间和增加乙醛酸、原甲酸三甲酸三甲酯的摩尔比中，反应收率没有发生太大的改变。同时，由于反应时间过长会导致副反应发生机率增长，操作成本比较高；增加乙醛酸与原甲酸三甲酯的摩尔比会使后处

理工作变得越来越繁琐，原材料浪费现象比较严重。

高血压病是一种比较常见的、以动脉血压升高为主要特征的，极容易产生心血管性疾病，严重威胁着人类的健康发展，还会引起心、脑、肾等器官的损坏，与糖、和脂质代谢紊乱的联系是较为紧密的，降低了患者的生活水平。因此，必须要加强抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺，不断进行探索与钻研，发挥出硝苯吡啶工艺的应用功能。总而言之，在一系列合成工艺的改进中，可以得出如下结论：首先，在使用氨水时，要以循序渐进的滴加方式来投料，避免一次性全部加入，防止一些溶解的氨在回流作用下溢出，从而提高反应收率。在相同条件下，要以甲醇和乙醇作为重要的溶剂材料，而甲醇为溶剂的产品效果要略胜乙醇一筹，但是乙醇在溶剂成本、毒性等方面更具优势。其次，要加强对碳酸氢铵的使用，将无水乙醇作为溶剂，尽可能地避免碱性条件下酯水解副反应的发生，从而生产出高质量的产品。最后，在合成二甲氧基乙酸甲酯时，可以适当地提高乙醛酸溶液地含量。主要是由于乙醛酸的含量比较低，原甲酸三甲酯地用量过大，生产成本也大幅度提升上去，所以还要进行进一步的分析与论证。

钙拮抗剂，简称为CCB，可以有效控制住跨膜钙内流和细胞内钙的释放，抑制住ATP酶的活性，将心肌收缩力控制在合理范围内，平滑肌细胞会得到相应的松弛，降低外周血管阻力，将血压值降低。临床上CCB的应用，可以治疗高血压、心绞痛、缺血性心脏病等症状，是应用较为广泛的心血管药物。

3 结束语

综上所述，加强抗高血压药物硝苯吡啶合成工艺势在必行，可以提高降压药疗效效果，缓解患者临床症状，维护高血压患者的身体健康，有效提升心肌对缺血的耐受性，进而达到降压的理想效果。因此，要加强对硝苯吡啶合成工艺的研究，要在实验中有所发现、有所见解，融入一定的创新因素，争取研究出更多的抗高血压药物，并且结合患者的实际情况合理调节用药量，进而将抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺推向全新的高度和深度。

此外，硝苯吡啶和尼莫地平联合治疗原发性高血压病症，对于治疗高血压效果非常显著，而且能够共同作用于心、脑血管，起到良好的改善作用。尼莫地平可以充分调节细胞内钙的水平，保持着正常的生理功能，对外周血管的作用也比较小，值得进行进一步地推广与使用。

[1] 万玮.硝苯吡啶与尼莫地平联合治疗原发性高血压效果观察[J].中外医学研究，2016.

[2] 喻子眈.基因多态性对钙离子通道阴滞剂类抗高血压药物药动学及疗效的影响[J].药学进展，2014.

Synthesis of Nifedipine for Antihypertensive Drugs

Deng Yong-zhi，Chen Guo-hua

Nifedipine，which is produced by a series of synthetic processes with methyl acetoacetate，18% ammonia and ammonium bicarbonate，has become one of the most important drugs for antihypertension and has played an important role.Many scholars attach great importance to and recognition.Mainly for antihypertensive drugs nifedipine synthesis process to carry out in-depth study for the relevant parties to learn to better enhance the antihypertensive drug treatment.

antihypertensive drug；nifedipine；synthesis process

TQ464

A

1003–6490（2017）11–0224–02

2017–08–15

邓永智（1982—），男，四川仁寿人，讲师，高级技师，主要研究方向为药物合成、制剂。

陈国华（1976—），男，湖南湘潭人，博士，副教授，主要研究方向为医药合成。