伍玉南， 张 冬， 孙克伟

(1 湖南中医药大学第一附属医院 肝病研究所， 长沙 410007； 2 湖南中医药大学 研究生院， 长沙 410208 )

论著/肝脏肿瘤

鳖龙软肝汤联合经肝动脉化疗栓塞术治疗HBV相关原发性肝癌临床观察

伍玉南1， 张 冬2， 孙克伟1

(1 湖南中医药大学第一附属医院 肝病研究所， 长沙 410007； 2 湖南中医药大学 研究生院， 长沙 410208 )

目的分别观察接受鳖龙软肝汤联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗和单纯TACE治疗的HBV相关原发性肝癌患者临床疗效，比较2种方法疗效的差异。方法选取2014年3月-2016年3月在湖南中医药大学第一附属医院肝病中心住院治疗的HBV相关原发性肝癌患者，随机分为试验组和对照组。试验组给予鳖龙软肝汤联合TACE治疗，对照组给予单一TACE治疗。观察2组治疗后的近期疗效、中医症候积分及血清AFP下降程度、TACE术后综合征的发生率及1年生存率。计量资料2组间比较采用t检验；计数资料2组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较Ridit分析；并用 Kaplan- Meier法计算生存率，绘制生存曲线，采用 log- rank检验对2组生存率进行比较。结果研究组瘤体疗效客观反应率为77.4%，对照组56.4%，差异有统计学意义(χ2=9.898，P=0.020)；中医症候积分下降水平两组比较，差异有统计学意义；两组治疗前后血清AFP下降程度比较，差异具有统计学意义(t=2.194，P=0.030)；TACE术后2组栓塞综合征的发生率比较，研究组发热、恶心、呕吐、纳差的发生率显著降低，与对照组比较差异具有统计学意义(P值均<0.05)；试验组生活质量及体力评分高于观察组，2组比较差异有统计学意义(t值分别为-3.893、-6.187，P值均<0.001)；试验组1年生存率为77.4%(48/62),对照组1年生存率为63.6%(35/55)，2组生存率差异具有统计学意义(χ2=4.228，P=0.040)。结论鳖龙软肝汤联合TACE治疗HBV相关原发性肝癌，可提高患者近期疗效，改善患者生活质量。

肝肿瘤； 肝炎病毒, 乙型； 化学栓塞, 治疗性； 鳖龙软肝汤

原发性肝癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，仅次于胃、食管癌，在消化系肿瘤中居于第三位。HBV是我国肝癌发生的重要诱因，有研究[1]显示，我国原发性肝癌患者的 HBsAg 阳性率高达90%。由于原发性肝癌初期症状不明显，大多数患者确诊时已为中晚期，失去了手术机会。对于原发性肝癌的治疗，经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是一种国内外广泛采用且疗效肯定的治疗方法，是无法接受外科手术的中晚期肝癌患者的主要治疗方法。但是TACE往往会出现一系列的栓塞后综合征，多数中晚期的肝癌患者伴有肝功能代偿功能下降，免疫功能不足，影响患者的预后，降低了肝癌患者的生存质量。中医学历来重视整体治疗和条件，无论是对于慢性乙型肝炎的治疗还是对于肝癌的治疗，中药的作用机理和途径都与西医有所不同，多年以来，国内外研究者对中药防治肝癌的各种作用机制进行了广泛研究，发现中药可在多个层面对免疫系统发挥作用，提高肝癌的疗效。因此采用中西结合治疗能够有效弥补单一TACE治疗的不足，提高HBV相关性肝癌患者的生存质量，一定程度的延长生存期。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选取2014年3月-2016年3月于湖南中医药大学第一附属医院肝病中心住院治疗的HBV相关原发性肝癌患者。根据随机数字表法随机分配入组，分为试验组(TACE联合中药治疗)和对照组(单纯TACE治疗)。纳入标准：(1)2011年《原发性肝癌诊疗规范》[2]以及2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中的诊断标准；(2)符合《肝癌综合性介入治疗规范化条例(草案)》[4]对肝癌患者行TACE治疗适应证的规定，并同意行TACE治疗者；(3)根据鳖龙软肝汤的处方组成和药理药效，结合肝癌的特点，并参考 《中药新药临床研究指导原则》[5]中“中药新药治疗肝郁脾虚证的临床研究指导原则”，主症:(1)胁肋胀痛；(2)脘腹胀满；(3)舌质紫暗或有癖斑；次症：(1)情志不畅；(2)神疲乏力；(3)胁下痞块； (4)皮下癖斑；(5)肌肤甲错；(6)脉弦细数或弦滑数。辨病要求：(1)具备主症中3项者,即属本病；(2)具备主症2项及次症2项以上者，即属本病。由2位副主任以上医师进行中医辨证，符合肝郁脾虚兼血淤证型，且意见一致者。排除标准：(1)合并HAV、HCV、HDV、HEV、HGV等嗜肝病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、血吸虫性肝硬化、脂肪肝等其他肝脏疾病患者；(2)采集标本前半月内服用中药治疗患者；(3)采集标本前半个月内有细菌感染证据患者；(4)血清免疫学检查证实有EB病毒、巨细胞病毒等病毒感染患者；(5)静脉药瘾者、HIV阳性；(6)合并心、脑、肾、肺等基础疾病或其他免疫功能紊乱性疾病患者；(7)近3个月内使用过免疫抑制剂患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE治疗 试验组和对照组均行TACE治疗。在DSA引导下，采用常规改良Seldinger 方法，经股动脉穿刺插管，穿刺成功后，置入5F动脉导管鞘，在导丝引导下先送入5F雅西诺导管插至腹腔干开口处行DSA造影术，明确肿瘤大小、数量、位置及血供。肿瘤供血动脉内灌注洛铂50 mg，肝肿瘤供血动脉分支内在严格透视监视下予以表柔比星20 mg+碘化油20 ml+地塞米松10 mg的混合物行肿瘤供血动脉超选择TACE术。术后予以常规补液、护肝等对症支持治疗。术后1个月复查肝增强CT，并根据肿瘤病灶情况及肝功能情况给与再次TACE治疗。

1.2.2 鳖龙软肝汤加减治疗 试验组在接受介入治疗的同时予以鳖龙软肝汤，并随证加减。基本方：桃仁10 g、莪术10 g、鳖甲10 g、地龙6 g、茯苓15 g、柴胡10 g、白芍15 g。疼痛者，加佛手10 g、郁金10 g、香附10 g、延胡索10 g；恶心呕吐者，加吴茱萸10 g、生姜10 g；发热者，加石膏20 g、知母10 g；纳差者加麦芽15 g、山楂10 g、鸡内金10 g；黄疸者加茵陈30 g、田基黄30 g。药物由本院中药房提供，1剂/d，分2次口服，250 ml/次。服药1个月为1个观察周期，连服6个月。

1.3 观察指标及疗效评价

1.3.1 瘤体疗效评价标准 参照 2009年RECSIT1.1实体瘤评价标准进行影像学评价。比较治疗前后影像学上2 个垂直的肿瘤最大直径乘积。具体标准如下，完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤超过1个月；部分缓解(PR)：肿瘤缩小，肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积比治疗前缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月；稳定(SD)：肿瘤最大直径乘积比治疗前缩小不超过50%，或增大不超过25%；进展(PD)：肿瘤最大直径乘积比治疗前增加超过20% 或出现新病灶。客观反应率为完全缓解加部分缓解占总病例数的比例。

1.3.2 中医症候评分 治疗前后症状的评分参照《中药新药临床研究指导原则》中关于原发性肝癌方面的内容，观察症状包括舌苔、脉象、腹胀、肝区痛、腰膝酸软、潮热、盗汗、口干、乏力、食欲不振，根据症状轻重有无分为4个等级：无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)。疗效评价：临床症状积分下降≥2/3为显著改善，积分下降1/3～2/3为部分改善，积分下降<1/3为无改善。

1.3.3 血清AFP 对照组和试验组在TACE治疗前及治疗后1个月测定AFP，采用放射免疫法。

1.3.4 TACE术后综合征 记录所有入组患者TACE术后不良反应的发生率，主要观察发热、恶心、呕吐、肝区疼痛、肝功能损伤。按轻、中、重、级重度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.3.5 KPS评分及QOL评分 2组患者治疗结束后均进行体力评分及生活质量评分，比较2者的差异。其中KPS体力评分采用Karnofsky评分法，生活质量QOL评分参照1990年制定的肿瘤患者生活质量评分标准。

1.3.6 1年生存率 所有患者进行为期1年的随访，观察患者1年的生存率。

2 结果

2.1 一般资料 试验组纳入67例，其中剔除5例，最终纳入62例，男37例，女25例，年龄29～69岁。对照组纳入59例，剔除4例，最终纳入55例，男33例，女22例，年龄32～65岁。所有患者在术前完善肝肾功能、电解质、血常规、AFP、凝血酶原时间、心电图常规检查。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示2组患者基线资料具有可比性(表1)。

2.2 瘤体疗效比较 所有患者进行6个月的观察，并进行1年的随访，最终有117例患者完成了观察。117例患者共进行了246次TACE治疗，其中最少的接受1次，最多的接受4次，所有患者在完成6个月的观察周期后进行1次增强CT扫描，并进行疗效评价，结果显示所有患者都存在不同程度的碘油沉积，肝脏肿瘤呈部分或者全部坏死。117例患者均可进行疗效评价，试验组客观反应率为77.4%，对照组56.4%，2组客观反应率比较差异有统计学意义(χ2=9.898,P<0.05)。

表2 实体瘤疗效比较(例)

表1 2组患者基本资料比较

2.4 血清AFP 所有患者治疗前血清AFP都有一定程度的升高。治疗后2组患者AFP较治疗前都有下降，但试验组AFP下降更明显，差异有统计学意义(t=2.194,P=0.03)(表3)。

表3 治疗前后血清AFP水平(ng/ml)

2.5 TACE术后综合征 与对照组相比，试验组TACE术后发热、恶心、呕吐、纳差、乏力的发生率显著降低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。而TACE术后肝区疼痛方面2组无明显差异(P>0.05)(表4)

表4 TACE术后综合征比较

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.6 KPS评分及QOL评分 2组患者KPS体力评分及QOL评分差异均有统计学意义(P值均<0.001)，试验组体力及生活质量明显优于观察组(表5)。

表5 KPS评分及QOL评分比较

2.7 1年生存率比较 试验组1年生存率为77.4%(48/62),对照组1年生存率为63.6%(35/55)，采用Kaplan- Meier方法对2组生存率进行分析，并绘制生存曲线(图1)。采用log- rank 检验对生存率进行比较，2组生存率差异有统计学意义(χ2=4.228,P=0.040)，试验组的生存率高于对照组。

图1 2组患者的生存曲线

3 讨论

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率仅次于肺癌，在农村高发地区甚至居于第一位[6]。而HBV感染是原发性肝癌的重要诱因[7]，HBV持续感染与肝癌细胞本身对于机体免疫功能的影响成为肝癌发生发展的重要原因。TACE是目前治疗肝癌的一种有效的方法[8]，但有其局限性，TACE治疗无法在短期内彻底杀灭肿瘤组织，且TACE术后可能会引起肝功能损伤、骨髓抑制、发热、疼痛、恶心、呕吐等不良反应，导致患者免疫功能受损，整体机能下降，进而影响生活质量。中医认为，肝癌的病因病机以肝郁脾虚为本，气滞、血瘀、湿热、毒邪为标[9]。而HBV感染使其病因病机更趋于复杂，大多数学者认为肝郁脾虚、气滞血瘀、肝肾阴虚、肝胆湿热是肝癌的主要证型，在治疗过程中多以疏肝健脾，活血化瘀，补肾益气，清肝利湿为根本原则[10]。而中医所说的肝肾不足、脾气亏虚等正气不足的表现，多与机体的免疫功能受到抑制有关。HBV相关性肝癌患者在慢性乙型肝炎时期机体便处于对HBV免疫耐受状态，中医证型上以肝郁脾虚、瘀血阻络、湿热内蕴等证多见，并在此基础上发展为肝癌[11]，故较其他类型的肝癌而言，乙型肝炎相关性肝癌在免疫功能紊乱方面更为明显，体现在中医诊治方面则是正气不足的表现尤为突出，故而临床多通过疏肝、健脾、活血方面着手治疗肝癌，力图恢复患者的免疫功能[12]。

本研究通过对117例患者的观察发现，鳖龙软肝汤联合TACE治疗HBV相关的原发性肝癌效果优于单一TACE治疗，鳖龙软肝汤联合TACE治疗HBV相关性肝癌的客观反应率试验组为77.4%，而单一的TACE治疗组为56.4%，2组有显著的差异。试验组治疗后中医症候改善率较对照组明显。试验组治疗前后AFP下降水平较对照组显著。TACE术后会引起肝功能损伤，容易出现术后栓塞综合征，主要表现有发热、疼痛、恶心、呕吐、乏力等，严重影响患者生活质量，本研究中鳖龙软肝汤可降低TACE术后不良反应的发生率，提高TACE术后患者的生活质量。此外，试验组1年生存率为77.4%,对照组1年生存率为63.6%，试验组生存率高于对照组。

原发性肝癌在中医学中属于肝岩，主病在肝，肝病及脾，经云：“气有余则制己所胜而侮所不胜”，用五行生克乘侮理论来说明五脏疾病的转变规律。在生理上，肝五行克脾，在病理状态下乘脾而产生病理影响，肝脾同病。因此肝郁脾虚为本，治疗应立足于治肝、调脾、化瘀、扶正祛邪。鳖龙软肝汤由本院专科制剂“疏肝理脾汤”发展而来，原名“疏肝理脾Ⅱ号方”。系本院治疗慢性肝炎肝纤维化的重要中药方剂，主要由桃仁、莪术、鳖甲、地龙、茯苓、柴胡、白芍组成，方中以桃仁、莪术为君，桃仁性味苦酸，莪术苦辛温，均入肝经，有破血祛瘀、消积散之功效。现代药理学研究表明，桃仁提取物对机体的免疫功能有良好的增强作用[13]。近年来许多学者[14-16]对桃仁中的总蛋白或单一蛋白质成分进行了大量药理研究，结果表明，桃仁蛋白具有提高免疫力和抗肿瘤的作用。莪术提取物能明显抑制体外培养的肝癌细胞系HepG2的生长,并可诱导其凋亡，具有一定的抗癌作用[17]。柴胡、白芍、鳖甲为臣，柴胡性味苦微寒，经归肝胆，功能疏肝解郁、行气止痛；白芍性味酸苦微寒，归肝脾二经，具养血敛阴作用；鳖甲性味咸微寒，入肝脾肾经，可滋阴潜阳、软坚散结，三味合用助君药活血化淤之功，同时以白芍养肝血、鳖甲滋肝阴，可防莪术、桃仁活血破血过甚而伤正。现代药理研究柴胡的主要活性成分是柴胡皂普,其具有免疫调节、保肝、抗病毒及抗肿瘤等活性[18]。研究发现[19]白芍提取物可显著改善小鼠肝损伤所引起的血清ALT升高、血清蛋白下降及肝糖原含量降低,并从形态上使肝细胞变性和坏死得到明显改善和恢复,并且白芍总苷对肝癌细胞生长有抑制作用。有临床研究[20]发现，以鳖甲为主的中药复方能够改善肝纤维化患者腹胀、恶心、肝区疼痛等症状。茯苓性味甘平为佐药，可健脾和胃，淡渗利湿，健胃消食，能改善纳差、腹胀、便溏等脾虚症状。地龙为使，性味寒咸，归经肝脾，有清热、通络、利尿作用，可调和诸药，使药力直达肝脾二脏，共奏活血化瘀、疏肝健脾之功效，达到攻不伤正，补不留邪，攻补兼施，标本兼治之目的。本组前期药效学研究也显示[21]：鳖龙软肝汤可明显降低肝纤维化大鼠血清ALT和AST，提高血清Alb水平；可明显改善免疫性肝纤维化大鼠血浆PT、PxB2/6-KoKo-TGFα的异常；可降低免疫性肝纤维化大鼠肝线粒体单胺氧化酶和肝匀浆脯氨酸肽酶活性；可明显降低肝组织及血清透明质酸含量；可明显降低CCl4肝纤维化大鼠血清N-乙酰-β-氨基葡萄糖酶和腺苷脱氨酶活性；并可减少免疫性肝纤维化大鼠腹腔巨噬细胞TNF分泌水平，增加EL-2分泌水平，提示鳖龙软肝汤具有较好的抗慢性肝损伤、抗肝纤维化、增加细胞免疫的作用，能够有效改善血瘀证、脾虚证。

目前，中西结合治疗肝癌在临床上广泛使用，单一的TACE治疗有其局限性。TACE术后，患者正气受伐，损伤加重，生活质量下降，因此，联合中药治疗不失为一种可行的治疗方案，鳖龙软肝汤通过提升原发性肝癌患者的免疫功能，提高TACE治疗效果，对改善患者生存率和生存质量具有一定意义。

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(本文编辑： 刘晓红)

ClinicaleffectofBielongRuangandecoctioncombinedwithtranscatheterarterialchemoembolizationintreatmentofhepatitisBvirus-relatedprimarylivercancer

WUYu′nan,ZHANGDong,SUNKewei.

(TheFirstAffiliatedHospitalofHunanUniversityofChineseMedicine,InstituteofHepatology,Changsha410007,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of Bielong Ruangan decoction combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) versus TACE alone in the treatment of hepatitis B virus (HBV)-related primary liver cancer.MethodsThe patients with HBV-related primary liver cancer who were hospitalized in Liver Research Center in The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from March 2014 to March 2016 were enrolled and randomly divided into study group and control group. The patients in the study group were treated with Bielong Ruangan decoction combined with TACE, and those in the control group were treated with TACE alone. The two groups were observed in terms of short-term therapeutic effect, traditional Chinese medicine (TCM) syndrome score, reduction in serum alpha-fetoprotein (AFP), incidence rate of post-TACE syndrome, and 1-year survival rate. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups; the ridit analysis was used for comparison of ranked data between groups; the Kaplan-Meier method was used to calculate survival rate and plot survival curves; the log-rank test was used to compare survival rates between groups.ResultsThere were significant differences between the study group and the control group in objective tumor response rate (77.4% vs 56.4%,χ2=9.898,P=0.020) and reductions in TCM syndrome score and serum AFP level (t=2.194,P=0.030). As for the incidence rate of embolism syndrome after TACE, the study group had significantly lower incidence rates of pyrexia, nausea, vomiting, and poor appetite than the control group (allP<0.05). The study group had significantly higher quality of life and physical scores than the control group (t=-3.893 and -6.187, bothP<0.001). There was also a significant difference in 1-year survival rate between the study group and the control group [77.4% (48/62) vs 63.6% (35/55),χ2=4.228,P=0.040].ConclusionIn patients with HBV-related primary liver cancer, Bielong Ruangan decoction combined with TACE can improve their short-term clinical outcome and quality of life.

liver neoplasms； hepatitis B virus； chemoembolization, therapeutic； Bielong Ruangan decoction

R735.7

A

1001-5256(2017)11-2152-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.020

2017-05-05；

2017-06-21。

国家自然科学基金青年科学基金项目(8150151150)

伍玉南(1975-)，女，副教授，主要从事中医药防治肝病研究。

孙克伟，电子信箱：keweisun550@163.com。