刘宁宁++++++苗雯蓉++++++朱惠蓉++++++李琦

[摘要] 目的 系统评价中医药联合化疗治疗大肠癌根治术后患者的临床效果。 方法 计算机检索1995年1月～2015年12月中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方科技期刊全文数据库（Web版）、中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、ISI Web of Knowledge、Cochrane Library医学数据库以及中国重要会议论文全文数据库。根据纳入、排除标准来确定入选文献后，参考Cochrane手册提供的质量评价标准对符合纳入标准的文献进行质量评价，应用RevMan 5.3软件进行统计分析。 结果 本研究共纳入文献12篇，结果显示中医药联合化疗可改善大肠癌根治术患者的生活质量（QOL）（RR = 1.76，95%CI：1.35～2.30，P < 0.0001），提高5年生存率（RR = 1.72，95%CI：1.18～2.49，P = 0.005），升高CD3+、CD4+細胞计数和CD4+/CD8+比值（MD = 18.95，95%CI：0.09～37.82，P < 0.05；MD = 5.87，95%CI：2.25～9.49，P = 0.00；MD = 0.24，95%CI：0.11～0.38，P = 0.00），降低胃肠道毒副作用发生率（RR = 0.51，95%CI：0.42～0.61，P < 0.000 01），增高化疗后白细胞水平（RR = 0.51，95%CI：0.31～0.83，P = 0.007）。 结论 中医药联合化疗可提高大肠癌根治术后患者的远期疗效，减轻化疗毒副作用，改善生活质量，提高机体免疫力。

[关键词] 中医药；大肠癌根治术；系统性评价；化疗；疗效

[中图分类号] R735.34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（c）-0151-06

Systematic evaluation on the curative effect of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy for colorectal cancer after radical operation

LIU Ningning MIAO Wenrong ZHU Huirong LI Qi▲

Department of Oncology， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Cancer Institute of Integrative Medicine， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy in the treatment of patients with colorectal cancer after radical resection. Methods Computer was used to search various domestic and foreign medical journals published from January 1995 to January 2015， including China biomedical literature database （CBM）， China national knowledge infrastructure （CNKI）， Wanfang database， China scientific journal database （VIP）， PubMed， ISI Web of Knowledge， Cochrane Library and important Chinese conference paper full-text database. The quality of the selected literature was determined according to the inclusion and exclusion criteria. The quality evaluation standard provided by the Cochrane manual was referenced for quality evaluation with inclusion criteria. RevMan 5.3 software was conducted for statistical analysis. Results A total of 12 articles were included in this study. The results showed that the application of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy could improve the quality of life （QOL） （RR = 1.76， 95%CI： 1.35-2.30， P < 0.0001）， increase the 5-year survival rate （RR = 1.72， 95%CI： 1.18-2.49， P = 0.005）； raise CD3+， CD4+ cell count， CD4+/CD8+ ratio （MD = 18.95， 95%CI： 0.09-37.82， P < 0.05； MD = 5.87，95%CI： 2.25-9.49， P = 0.00； MD = 0.24， 95%CI： 0.11-0.38， P = 0.00）， decrease the incidence of gastrointestinal reactions（RR = 0.51， 95%CI： 0.42-0.61， P < 0.000 01）， heighten the leukocyte levels （RR = 0.51， 95%CI： 0.31-0.83， P = 0.007）. Conclusion Traditional Chinese medicine combined with chemotherapy can improve the long-term curative effect of radical resection of colorectal cancer， reduce the side effects of chemotherapy， improve the quality of life and promote the immunity of the patients.endprint

[Key words] Traditional Chinese medicine； Radical resection of colorectal cancer； Systematic evaluation； Chemotherapy； Curative effect

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，其发病率居全球第3位，亦是导致癌症患者死亡的第3大原因，其5年生存率仅为30%～65%[1]。我国大肠癌的发病率和病死率在所有恶性肿瘤中分别列第5位和第6位[2]，且保持逐年上升趋势，已严重威胁我国人民健康，其預防和治疗成为目前研究的热点。在肿瘤的综合治疗中，中医药具有独特的优势，发挥着不可或缺的作用，其能够增强体质，提高机体的耐受，增加疗效，减少毒副作用，改善生活质量并延长生存期。但目前多数临床研究均非大样本、多中心的前瞻性研究，使得相关研究结论的可重复性较差，可信度不高。为了更加客观地评估中医药联合化疗治疗大肠癌的效果，本研究引入了循证医学的Meta分析，使疗效评价结果更加贴近于临床实际，有助于中医药在治疗肠癌方面发挥更好的作用。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 1995年1月～2015年12月中医药联合化疗治疗大肠癌根治术后患者的前瞻性随机对照试验（RCT）文献。

1.1.2 研究对象 经病理确诊为原发性大肠癌患者；血常规、心功能和肝肾功能无明显异常的患者；干预对象为成人，性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组治疗方法：中药和/或中成药联合化疗；对照组治疗方法：单纯化疗。

1.1.4 结局指标 ①生存率。1年生存率：1年生存例数/总例数×100%。2年生存率：2年生存例数/总例数×100%。3年生存率：3年生存例数/总例数×100%。5年生存率：5年生存例数/总例数×100%。②生活质量。根据肿瘤患者生活质量评分（QOL）评价生存质量是否提高（有效、稳定、无效）。③免疫功能评价。包括CD3+、CD4+、CD8+细胞计数和CD4+/CD8+比值。④毒副作用发生率。根据WHO 1998制定的抗肿瘤药物常见毒副作用分级标准进行评价。

1.2 排除标准

①未经病理检查确诊的患者和研究；②中成药或静脉化疗的研究；③未给出生活质量指标的研究；④综述、动物实验等其他非临床研究。

1.3 检索策略

1.3.1 电子数据库 中文电子数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Web版）、中文科技期刊数据库（VIP）。英文电子数据库：PubMed、ISI Web of Knowledge、Cochrane Library。

1.3.2 其他检索途径 用Google学术、百度学术等搜索引擎在互联网上查找相关文献以及追查文献的参考文献。

1.3.3 检索词 ①中文检索以“大肠癌”“肠肿瘤”为关键词，二次检索分别检索“中医药”“中医”“中药”“随机对照”“RCT”等，阅读摘要，判断是否纳入。②英文检索以“Colorectal cancer”“Colorectal tumor”为关键词，二次检索“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“TCM”“Chemotherapy”“RCT”搜索外文文献。

1.4 资料提取

依据事先设计好的结局指标将数据详实地提取入表格，并进行二次核对，对无法确定的数据通过与其他研究员讨论进行裁定。提取信息包括作者、发表年份、治疗方案、样本量、各项结局指标等。

1.5 纳入研究的方法学质量评价

选用Cochrane手册提供的质量评价法，包括风险偏倚评估表及Jadad改良量表。风险偏倚评估包含6项：random sequence generation、allocation concealment、blinding of participants and personnel、blinding of outcome assessment、incomplete outcome data、selective reporting、other bias。Jadad改良量表依据是否随机、是否隐藏、是否选用盲法、是否提及退出与失访进行打分来评价文献质量的高低。

1.6 统计学方法

应用RevMan 5.3进行数据处理。计量资料采用均数差（MD），计数资料采用相对危险度（RR），并且都进行95%可信区间（CI）计算。而后进行异质性检验，根据试验结果的异质性是否有统计学意义来选择固定效应模型（P > 0.1，I2 < 50%）或随机效应模型（P ≤ 0.1，I2 ≥ 50%）。

2 结果

2.1 检索结果

根据摘要内容初筛文献，并再次检索已检索出的中成药名称，共55篇文献初步符合纳入条件，仔细阅读后排除回顾性分析2篇、结局指标不可用6篇、分组不合理12篇、手术方式不符合要求3篇、晚期大肠癌20篇，共12篇文献最终纳入Meta分析。检索到的英文文献通过阅读摘要初步判断是否符合纳入条件，检索结果均为实验研究和系统评价文献，均排除。纳入文献见表1。

2.2 纳入文献质量评价

纳入文献的风险偏倚评估可通过RevMan 5.3生成偏倚风险概述。见图1。

2.3 系统分析

2.3.1 中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者生存率影响Meta分析 3项研究[3，5-6]报道了中医药联合化疗治疗大肠癌根治术患者的1年生存率，Meta分析结果显示：中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者的1年生存率无明显影响，差异无统计学意义（RR = 0.98，95%CI：0.89～1.08，P = 0.67）。见图2。endprint

2项研究[5-6]报道了中医药联合化疗治疗大肠癌根治术患者的2年生存率，Meta分析结果显示：中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者的2年生存率无明显影响，差异无统计学意义（RR = 1.11，95%CI：0.72～1.73，P = 0.63）。见图3。

3项研究[3，5-6]报道了中医药联合化疗治疗大肠癌根治术患者的3年生存率，Meta分析结果显示：中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者的3年生存率无明显影响，差异无统计学意义（RR = 1.02，95%CI：0.56～1.86，P = 0.94）。见图4。

2项研究[3-4]报道了中医药联合化疗治疗大肠癌根治术患者的5年生存率，Meta分析结果显示：中医药联合化疗可提高大肠癌根治术患者的5年生存率，差异有统计学意义（RR = 1.72，95%CI：1.18～2.49，P = 0.005）。见图5。

2.3.2 中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者QOL影响的Meta分析 2项研究[5，11]报道了中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者的QOL影响，Meta分析结果显示：中医药联合化疗治疗可提高大肠癌根治术患者的QOL改善率，差异有统计学意义（RR = 1.76，95%CI：1.35～2.30，P < 0.0001）。见图6。

2.3.3 中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者免疫功能影响的Meta分析 试验组治疗后CD3+、CD4+细胞计数及CD4+/CD8+比值均高于治疗前，差异均有统计学意义（MD = -11.04，95%CI：-21.70～-0.38，P = 0.04；MD = -3.21，95%CI：-4.53～-1.89，P = 0.00；MD = -0.18， 95%CI：-0.31～-0.04，P = 0.01），CD8+细胞计数低于治疗前，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2a。而对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于治疗前，CD8+细胞计数低于治疗前，但差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表2b。治疗后试验组的CD3+、CD4+细胞计数和CD4+/CD8+比值均高于对照组，差异均有统计学意义（MD = 18.95，95%CI：0.09～37.82，P < 0.05；MD = 5.87，95%CI：2.25～9.49，P = 0.00；MD = 0.24，95%CI：0.11～0.38，P = 0.00），CD8+细胞计数低于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2c。而治疗前两组免疫功能CD3+、CD4+、CD8+细胞计数和CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2d。

2.3.4 中医药联合化疗对大肠癌根治术后患者不良反应影响的Meta分析 3项研究[7-8，13]报道了大肠癌根治术后患者的感觉神经异常率，Meta分析结果显示：中医药联合化疗治疗对大肠癌根治术患者的感觉神经异常无影响，差异无统计学意义（RR = 0.61，95%CI：0.38～0.99，P > 0.05）。见图7。

4项研究[4，7，10，13]报道了大肠癌根治术患者的白细胞减少发生率，Meta分析果显示：中医药联合化疗可提高大肠癌根治术患者的白细胞水平，差异有统计学意义（RR = 0.51，95%CI：0.31～0.83，P = 0.007）。见图8。

7项研究[4，7-8，10，13-14]报道了大肠癌根治术后患者的胃肠道反应发生率，Meta分析结果显示：中医药联合化疗治疗可减轻大肠癌根治术患者的胃肠道反应，差异有统计学意义（RR = 0.51，95%CI：0.42～0.61，P < 0.000 01）。见图9。

3 讨论

Meta分析是临床研究的有力工具，其得出的结论较单一研究更加可信[15]。本研究收集了1995年1月～2015年12月发表的关于中医药联合化疗治疗大肠癌根治术后患者的文献12篇，采用Meta分析法系统评价了中医药联合化疗治疗大肠癌的效果。

本研究结果表明，中医药联合化疗可有效提高5年生存率，远期疗效较好。近年来不少临床研究证实，中药与化疗相结合可提高患者的生活质量，也有研究证实，益气健脾清热解毒中药可部分逆转化疗期间患者生活质量的下降，改善焦虑、抑郁情绪[16]。本研究结果显示，中医药联合化疗可有效改善生活质量，与全部纳入文献研究结果相一致。

恶性肿瘤患者普遍存在免疫抑制，主要是免疫系统不能有效识别、排斥和消灭肿瘤细胞[17-18]。在正常机体内各T淋巴细胞亚群相互作用，维持机体的正常免疫功能，以T淋巴细胞为中心的细胞免疫功能的状态直接影响肿瘤的发生、发展及預后[19]。CD3+为T细胞总数，一般为CD4+和CD8+细胞数之和；CD4+为辅助性T细胞，具有辅助和诱导其前体细胞的功能，在抗肿瘤中起着积极作用；CD8+为抑制性T细胞，具有负调节效应，并能抑制B细胞产生抗体；CD4+/CD8+的恒定维持着细胞免疫反应的平衡。化疗在杀死癌细胞的同时也会杀伤正常细胞，对多种脏器和组织产生损害，尤其损伤免疫组织或器官，引起T淋巴细胞亚群的重新分布而导致免疫功能紊乱，从而降低机体免疫功能。本研究结果显示，中医药联合化疗可改善大肠癌根治术患者的免疫功能，与全部纳入文献研究结果相一致。

近年来中医药在防治化疗药物毒副作用方面疗效较好[20]，本研究结果显示，中医药能明显减轻胃肠道毒副作用，提高化疗后白细胞水平，这对于保证化疗顺利进行具有重要意义。

综上所述，从本系统性评价研究结果可以看出，中医药联合化疗治疗大肠癌的效果确切，具有一定临床价值。目前中医药联合化疗治疗大肠癌的文献虽然不少，但RCT文献不多并且质量也较差，分析原因可能与剂型有关，导致实施双盲不便，此外多数研究随机序列产生的方法没有说明、只有极少数文献做到分配隐藏、对失访和退出没有描述等都导致研究的可信度不高。因此，在今后的临床对照研究设计上要采用计算机产生的随机数字、严密实施随机化隐藏、采用安慰剂等方式实施双盲，从而提高研究质量。此外，虽然中医药在治疗大肠癌的复发转移上具有优势，但在纳入的文献中鲜有相关的结局指标；目前仍缺乏大样本、多中心的随机对照文献；文献中医特色不足，可适当加入反映中医特色的指标。今后的研究可从以上方面设计课题。endprint

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（收稿日期：2017-06-14 本文编辑：张瑜杰）endprint