苏艺杰+苏斌+林福祥

【摘要】欧米加-3酸乙酯[1]具有调节脂类代谢，能预防心血管疾病、冠心病的功效，其带有鱼腥味，影响口感，易被氧化，将欧米加-3酸乙酯产品制成肠溶软胶囊产品，就可以有效避免欧米加-3酸乙酯在胃中释放而导致的异味和降解问题，提高了生物利用度。肠溶软胶囊[2]通常采用甲醛浸泡法和包衣法[3]。本文以欧米加-3酸乙酯为内容物，对两种肠溶胶囊的制备工艺进行了探讨。

【关键词】欧米加-3酸乙酯；肠溶软胶囊；甲醛浸泡；肠溶包衣

【中图分类号】R283.65 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.13..02

欧米加-3酸乙酯可以降低血清甘油三酸酯，增加血清HDL-胆固醇，降低收缩压、舒张压和脉率，同时降低血液凝血因子Ⅶ-磷脂复合体活性，具有调节脂类代谢，能预防心血管疾病、冠心病的功效，且易于耐受，没有任何严重的副作用[4]。欧米加-3酸乙酯在常温下呈液态，带有鱼腥味，影响口感，且其主要成分二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）和二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）[5]中含有多个双键，对光、热和氧气极为敏感，通常需要低温、密封和避光保存，大大限制了其应用。市面上的欧米加-3酸乙酯产品多是将其包裹在软胶囊内，以掩盖气味，提高产品稳定性。传统的软胶囊是胃溶型的，口服后在胃中破裂，软胶囊中的欧米加-3酸乙酯将释放出来，引起胃部不适，恶心，嗝油等上消化道症状而影响消费者的顺从性，而且，胃部的酸性环境会引起欧米加-3酸乙酯发生降解，造成有效活性成分的缺失[6]。将欧米加-3酸乙酯产品制成肠溶软胶囊产品，就可以有效避免欧米加-3酸乙酯在胃中释放而导致的异味和降解问题，提高了生物利用度[7]。

软胶囊胶皮主要由明胶、甘油、水组成，还可以加入遮光剂，防腐剂等。肠溶软胶囊通常采用甲醛浸泡法和包衣法。甲醛浸泡法是利用明胶[8]和醛基发生胺缩醛反应，失去胺基，从而失去了在酸中的溶解能力，而明胶中仍保留有羧基，使它能够溶解于碱性环境，进而使软胶囊具备了肠溶性。包衣法是在软胶囊的表面包裹一层肠溶性衣膜，使软胶囊具备了肠溶的特性。然而软胶囊对湿、热敏感，受力易变形，包衣过程中，进风温度、湿度的变化，以及机械压力，都可能引起软胶囊软化粘连，而且，软胶囊表面光滑易损，附着力低，包衣容易发生衣膜不连续[9]，严重时可能发生包衣破裂或剥落的情况，很难形成一个完整的粘附肠溶包衣，因此软胶囊包衣技术要求高。

本文以欧米加-3酸乙酯为内容物，对两种肠溶胶囊的制备工艺进行了探讨。

1 仪器与材料

1.1 实验仪器

全自动软胶囊机（北京中天汇通科技有限公司）；水浴式化胶罐（北京中天汇通科技有限公司）；定型预干干燥机（北京中天汇通科技有限公司）；包衣锅（温州市健牌药业机械制造有限公司）；冷水机组（澳大利亚科姆森集团）；配液罐（北京中天汇通科技有限公司）。

1.2 实验材料

药用明胶（包头东宝生物技術股份有限公司）；甘油（浙江遂昌惠康药业有限公司）；轻质液体石蜡（吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司）；甲醛（西陇化工股份有限公司）尤特奇L100-55（德国罗姆）；尤特奇NE30D（德国罗姆）；柠檬酸三乙酯（蚌埠丰原医药科技发展有限公司）。

2 方法与结果

2.1 甲醛浸泡法

2.1.1 甲醛浓度的考察

分别用甲醛浓度为0.5%，1%，3%，5%对欧米加-3酸乙酯软胶囊进行浸泡，采用崩解仪分别在人工胃液、人工肠液中测定软胶囊的崩解时限。从结果可以看出，当甲醛浓度为0.5%，1%时，软胶囊在酸中崩解时限小于2小时，不符合肠溶标准。当甲醛浓度为3%时，符合肠溶标准。当甲醛浓度为5%时，软胶囊在人工肠溶液中溶出超过30 min，不符合肠溶标准。因此选择甲醛溶液浓度为3%。见表1。

2.1.2 浸泡时间的考察

将欧米加-3酸乙酯软胶囊浸泡在3%甲醛中，分别浸泡0.5 h，1 h，2 h，4 h。采用崩解仪分别在人工胃液、人工肠液中测定软胶囊的崩解时限。从结果可以看出，当浸泡时间为0.5 h，软胶囊在酸中崩解时限小于2 h，不符合肠溶标准。当浸泡时间为1 h，2 h，3 h，符合肠溶标准。浸泡时间对崩解的影响不大，但是浸泡时间越长，胶皮越软，从浸泡后胶皮的外形和弹性来考虑，选择1 h。见表2。

2.1.3 搅拌速度

将欧米加-3酸乙酯软胶囊浸泡在3%甲醛中1小时，浸泡过程中搅拌速度分别0 rpm，50 rpm，100 rpm，200 rpm，采用崩解仪分别在人工胃液、人工肠液中测定软胶囊的崩解时限。搅拌速度对胶皮崩解时间影响不大。见表3。

2.1.4 肠溶软胶囊制备

将欧米加-3酸乙酯软胶囊浸泡在3%甲醛中1小时，浸泡过程的搅拌速度为100 rpm。将所得的欧米加-3酸乙酯肠溶软胶囊置于酸中。按照中国药典2015年版对肠溶制剂的相关规定，采用崩解仪测试制品的肠溶性能。肠溶包衣软胶囊于pH1.2盐酸900 ml中放置2 h，无破裂和明显变形，随后转入pH6.8磷酸缓冲液（PBS）900 ml中，30 min内完全溶解。

2.2 包衣法

2.2.1 包衣材料筛选

薄膜拉伸率可以反映包衣膜可塑性的重要指标。软胶囊表面光滑易损，附着力低，包衣容易发生衣膜不连续，严重时可能发生包衣破裂或剥落的情况。本文选择Eudragit作为肠溶包衣材料，Eudragit有E、L、S、RL和RS等多种型号，其中Eudragit L100D-55为pH依赖型的肠溶包衣膜，具有在酸中不溶，在pH5.5以上的碱中快速溶解的特性，但其拉伸率不高，成膜性不高。Eudragit NE30D虽是非pH依赖型的包衣膜，但其拉伸率好，成膜性高。因此，采用EudragitL100D-55和Eudragit NE30D作为混合包衣材料进行软胶囊肠溶包衣，使其具有肠溶的效果，而又能在光滑的软胶囊表面形成连续的包衣。endprint

配制不同的Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D混合包衣液（质量比分别为10：0、9：1、8：2、7：3、6：4、5：5及0：10），将不同比例的混合包衣液均匀平铺于涂有聚四氟乙烯薄膜的平面玻璃板上，室温干燥数日，形成干燥透明的薄膜。将薄膜剥下，40℃干燥24 h。选择厚500 ?m、宽5 mm、长50 mm的样品，照“ISO527-3：1995”的规定测定（23℃、相对湿度50%），并按下式计算薄膜拉伸率。见表4。

薄膜拉伸率（%）=（断裂时样品长度-样品原始长度）/样品原始长度×100%

从结果可以看出，混合包衣膜的拉伸率随Eudragit NE30D比例的增加而增大。为了兼顾肠溶性和包衣膜的连续性，选择Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D混合包衣液比例为5：5。见表4。

2.2.2 增塑剂用量研究

增塑剂能插入聚合物链间，削弱大分子链间相互聚焦，破坏大分子链间形成的交联结点，从而使聚合物骨架延展和软化，减少张力，降低玻璃化转变温度（Tg），促进成膜。参照尤特奇手册中增塑剂首选柠檬酸三乙酯，以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例为5：5作为包衣材料，考察10%，20%，30%，40%增塑剂对包衣效果的影响。见表5。

从结果可以看出，30%的增塑剂用量，包衣过程软胶囊没有发生粘连情况，包衣膜完整。

2.2.3 包衣增重量

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例为5：5作为包衣材料，以30%柠檬酸三乙酯作为增塑剂，对软胶囊进行包衣，使软胶囊增量的质量分数为3%、5%、7%、10%，采用崩解仪分别在人工胃液、人工肠液中测定软胶囊的崩解时限，考察软胶囊的肠溶效果[10]。

从结果可以看出，包衣增重3%时，软胶囊在酸中崩解时限小于2h，不符合肠溶标准。当包衣增重为5%，7%，10%时，软胶囊在酸中崩解时限大于2 h，在碱中崩解小于30分钟，符合肠溶标准。见表6。

2.2.4 雾化压力筛选

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例为5：5作为包衣材料，以30%柠檬酸三乙酯作为增塑剂，分别采用雾化压力1bar，2bar，3bar，4bar对软胶囊进行包衣，使软胶囊增量的质量分数为5%。从结果可以看出，选择雾化压力4bar最佳。见表7。

2.2.5 包衣锅温度筛选

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例为5：5作为包衣材料，以30%柠檬酸三乙酯作为增塑剂，采用雾化压力4bar，分别使物料温度为25℃，30℃，35℃，40℃，对软胶囊进行包衣，使软胶囊增量的质量分数为5%。从结果可以看出，选择物料温度30℃以下最佳。

2.2.6 肠溶软胶囊制备

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例为5：5作为包衣材料，以30%柠檬酸三乙酯作为增塑剂，采用雾化压力4bar，使物料温度为30℃对软胶囊进行包衣，使软胶囊增量的质量分数为5%。将所得的欧米加-3酸乙酯肠溶软胶囊置于酸中。按照中国药典2015年版对肠溶制剂的相关规定，采用崩解仪测试制品的肠溶性能。肠溶包衣软胶囊于pH1.2盐酸900 ml中放置2 h，无破裂和明显变形，随后转入pH6.8磷酸缓冲液（PBS）900 ml中，30 min内完全溶解[11]。

3 讨 论

本文讨论的两种肠溶软胶囊的制剂方法，制备工艺重现性好、操作简单、有很高的开发前景。甲醛浸泡法采用的甲醛浓度越高，浸泡时间越久，软胶囊肠溶性越快，搅拌时间对甲醛浸泡法制备的肠溶软胶囊影响不大[12]。包衣法通过Eudragit L100D-55来保持软胶囊的肠溶特性，通过Eudragit NE30D[13]来保持包衣膜的连续完整性，通过调整增塑剂[14]用量，雾化压力，包衣温度等参数，所制备的肠溶软胶囊具有良好的肠溶特性[15]。

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本文编辑：吴宏艳endprint