陶移文，凌惠平，张建业，佘志刚，林永成

(1. 广州医科大学药学院，广东 广州 511436；2. 中山大学化学与化学工程学院，广东 广州 510275)

南海红树林内生真菌Phomopsis sp.ZZF08酰胺类次级代谢产物

陶移文1，凌惠平1，张建业1，佘志刚2，林永成2

(1. 广州医科大学药学院，广东 广州 511436；2. 中山大学化学与化学工程学院，广东 广州 510275)

采用色谱技术对红树林内生真菌Phomopsissp.ZZF08代谢产物进行分离纯化，MS、NMR、X-单晶衍射及与文献数据比对等方法确定其结构，MTT法考察其对体外人鼻咽癌细胞KB和KBv200的毒性作用。结果表明，由红树林内生真菌Phomopsissp.ZZF08培养液中分离得到12个酰胺类化合物，经鉴定，分别为viridicatol (1)、cytochalasin H (2)、cytochalasin IV (3)、葡萄糖神经酰胺 (4)、△4(5)(E)-鞘氨醇-正十六碳酰胺 (5)、尿囊素 (6)、胸腺嘧啶 (7)、尿嘧啶 (8)、环(亮-甘)二肽 (9)、环(亮-丙)二肽 (10)、环(苯丙-甘))二肽 (11)和环(苯丙-丙)二肽 (12)，其中，化合物1，2，3，4，5为首次从湛江红树林内生真菌Phomopsissp.中发现。体外细胞毒性实验表明化合物2，3对KB细胞和KBv200细胞有较强细胞毒性。

红树林；内生真菌；拟茎点霉菌；酰胺类次级代谢产物

红树林内生真菌因其独特的生存环境而产生了独特的代谢方式，为其产生结构新颖，活性出众的次级代谢产物提供了可能[1-3]。拟茎点霉属Phomopsis(Sacc.) Bubak在分类学上属于半知菌亚门、腔孢纲、球壳孢目、球壳孢科，其种类多、分布广，活性代谢产物丰富[4-7]。

Phomopsissp. ZZF08为广东省湛江红树林植物树皮内生真菌，其代谢产物丰富。对该菌进行大规模发酵后，分离得到12个酰胺类化合物。运用现代波谱技术，单晶衍射技术以及文献比对等方法，确定这些化合物为viridicatol (1)、cytochalasin H (2)、cytochalasin Ⅳ (3)、葡萄糖神经酰胺 (4)、△4(5)(E)-鞘氨醇-正十六碳酰胺(5)、尿囊素(6)、胸腺嘧啶 (7)、尿嘧啶(8)、环(亮-甘)二肽(9)、环(亮-丙)二肽(10)、环(苯丙-甘)二肽(11)和环(苯丙-丙)二肽(12)，结构式见图1。

图1 化合物的结构式Fig.1 The structures of compounds

1 仪器与材料

Varian INOVA 500NB/400NB/300NB核磁共振波谱仪 (美国Varian公司)；VG ZAB-HS 双聚焦质谱仪 (英国VG公司)；VG Autospec-500 质谱 (英国VG公司)；EQUINOX55 红外仪 (德国Bruker公司)；UV-2501PC 紫外-可见分光光度计 (日本岛津公司)；Vario EL CHNS-O元素分析仪 (德国 Elementar公司)； Bruker XSCANS 衍射仪 (德国Bruker公司)； Polaptronic HNQW5 型旋光仪 (德国Schmidt-Haensch 公司)；北京 X-4 型显微熔点仪；Agilent 1100 型高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。薄层色谱硅胶GF254和柱色谱用硅胶 (青岛海洋化工厂有限公司)；常规试剂均为AR。

2 提取与分离

发酵培养基为GYP为：φ(葡萄糖)=1%，φ(蛋白胨)=0.2%，φ(酵母膏)=0.1%，φ(粗海盐)=0.2%，pH 7.0，室温静置培养30 d。

用纱布过滤发酵液，分离菌体和发酵液。发酵液浓缩至5 L，用乙酸乙酯萃取3次；菌体晾干，甲醇浸泡至无色。将萃取物和浸提物合并，经硅胶柱层析、高效液相色谱、重结晶等操作，获得12个纯化合物。

3 结构鉴定

化合物1：白色块状固体，θmp250～252 ℃，HR EI MSm/z253.072 9，结合1H和13C NMR数据可确定该化合物分子式为C15H11NO3，不饱和度U=11提示分子中可能存在芳香环。红外光谱数据(35 44，3 423，3 239，1 654和1 245 cm-1)暗示分子中有羟基、酰胺和芳环存在。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 9.06 (1H, s), 7.34 (1H, dd,J=1.0, 8.0 Hz), 7.07 (1H, ddd,J= 1.0, 8.0, 8.0 Hz), 7.32 (1H, dt,J= 1.0, 8.0 Hz), 7.09 (1H, dd,J= 1.0, 8.0 Hz), 6.71 (1H, dd,J= 1.5, 2.5 Hz), 6.82 (1H, ddd), 7.29 (1H, dd,J= 8.0, 8.0 Hz), 6.72 (1H, ddd,J= 1.0, 1.5, 8.5 Hz), 12.16 (1H, s), 9.55 (1H, s);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 158.3, 157.3, 142.2, 134.9, 133.1, 129.5, 126.5, 124.5, 124.2, 122.2, 120.9, 120.4, 116.8, 115.3, 114.7。1H NMR显示该化合物含8个芳香区质子峰和三个可交换的质子信号(δH= 9.06, 9.55，12.16)，其中δH= 12.16应为螯合羟基质子峰。13C NMR和DEPT 135°谱图表明化合物存在8个芳香CH(129.5、126.5、124.5、122.2、120.4、116.8、115.3和114.7)，6个芳香季碳(120.9、124.2、133.1、134.9、142.2和157.3)以及1个酰胺基团(δC: 158.3)。这些基团对应8个不饱和度，相对于11个不饱和度来说分子中还剩3个不饱和度，暗示化合物结构中应该含3个环。一维氢谱和1H-1H COSY谱图表明一组4个芳香次甲基质子依次连接在一起的，另一组3个芳香质子也是依次连接在一起的。综合上述信息，推导出该化合物的初步结构是苯酚取代的异喹啉结构，经文献查阅后确定化合物1为viridicatol[8]。X-单晶衍射进一步证实其结构，其单晶结构见图2。

图2 化合物1和2的分子结构图Fig.2 Molecular structures of compounds 1 and 2

化合物2：无色块状晶体，θmp272～273 ℃，HR EI MSm/z493.285 1，结合1H和13C NMR数据可确定该化合物分子式为C30H39NO5。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 5.68 (1H, s), 3.24 (1H, m), 2.11 (1H, t), 2.76 (1H, m), 3.81 (1H, d,J= 11.0 Hz), 2.92 (1H, t), 2.64 (1H, dd,J= 8.5, 13.5 Hz), 2.84 (1H, dd,J= 4.5, 13.5 Hz), 0.97 (3H, d,J= 6.5 Hz), 5.09 (1H, s), 5.33 (1H, s), 5.72 (1H, ddd,J= 1.0, 10.5, 15.5 Hz), 5.38 (1H, m,), 1.8 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.55 (1H, dd,J=3.0, 14.0 Hz), 1.86 (1H, dd,J= 3.0, 14.0 Hz), 5.84 (1H, dd,J= 3.0, 13.5 Hz), 5.52 (1H, dd,J= 2.5, 13.5 Hz), 5.54 (1H, s), 1.03 (3H, d), 1.32 (3H, s), 2.26 (3H, s), 7.13 (2H, d), 7.31 (2H, dd), 7.23 (1H, t), 2.08 (1H, s);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 174.2, 170.1, 147.9, 138.6, 138.1, 137.3, 129, 128.9, 127.1, 127.0, 125.9, 114.0, 77.4, 74.2, 69.7, 53.7, 53.7, 51.7, 50.3, 47.1, 45.5, 42.7, 32.8, 31.1, 28.4, 26.4, 20.8, 14.0。通过1H NMR、13C NMR 及2D NMR确定了2的结构为cytochalasin H[7]。该结构经X-单晶衍射证实，其单晶结构见图2。

化合物3：白色晶体,θmp124～126 ℃，EI MSm/z481。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 7.99 (1H, d,J= 8.5 Hz)，6.55 (1H, d,J= 8.5 Hz)，3.82 (1H, dd,J= 5, 10 Hz), 2.43 (1H, m), 2.70 (2H, m), 1.15 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.56 (1H, d,J= 8.5 Hz)，6.55 (1H, d,J= 8.5 Hz)，3.93 (1H, d,J= 10 Hz), 2.43 (1H, m), 2.46 (2H, m), 3.63 (3H, s)，1.08 (3H, s)，11.34 (1H, br s)，11.62 (1H, br s), 2.05 (2H, br s), 13.76 (2H, br s);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 188.43, 188.43, 179.92, 179.12, 170.99, 170.92, 162.22, 159.98, 159.87, 157.22, 141.94, 141.87, 118.31, 116.70, 110.13, 108.33, 107.69, 107.51, 103.00, 102.73, 86.08, 86.08, 77.06, 76.8, 53.07, 52.98, 36.77, 36.66, 30.87, 30.87, 18.24, 18.10。将核磁数据与文献[9]相对照, 证实3为cytochalasin Ⅳ。

化合物4：白色粉末状固体，θmp178～180 ℃。LC MSm/z754.4 [M+1]+。结合1H、13C NMR推断分子式为C43H79NO9，不饱和度U=5。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz )δ: 3.55 (1H, dd,J= 10.5, 4.5 Hz), 3.91 (1H, dd,J= 10.5, 6.0 Hz), 3.81 (1H, m), 4.01 (1H, ddd,J= 7.0, 6.0, 6.0 Hz), 5.40 (1H, dd,J= 15.0, 6.0 Hz), 5.59 (1H, dt,J= 15.0, 6.0 Hz), 1.97 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.98 (2H, m), 5.09 (1H, t,J= 7.0 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.28 (m, 12H), 1.28 (2H, m), 0.84 (3H, t,J= 7.5 Hz), 1.51 (3H, s), 7.29 (1H, d,J= 9.0 Hz), 5.60 (1H, d,J= 5.0 Hz), 4.80 (1H, d,J= 7.0 Hz), 4.30 (1H, ddd,J= 5.5, 5.0, 1.5 Hz), 5.46 (1H, dd,J= 16.0, 5.5 Hz), 5.69 (1H, ddt,J= 16.0, 7.5, 1.5 Hz), 1.96 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.28 (20H, m), 1.28 (2H, m), 0.84 (3H, t,J= 7.5 Hz), 4.12 (1H, d,J= 8.0 Hz), 2.98 (1H, ddd,J= 8.0, 8.0, 4.5 Hz), 3.20 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.45 (1H, ddd,J= 11.0, 5.5, 6.0 Hz), 3.67 (1H, ddd,J= 11.0, 6.0, 2.0 Hz), 4.79 (1H, d,J= 4.5 Hz), 4.74 (1H, d,J= 4.5 Hz), 4.73 (1H, d,J= 5.0 Hz), 4.34 (1H, t,J= 6.0 Hz)；13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 171.9, 134.7, 130.8, 130.7, 130.7, 128.9, 123.3, 103.3, 76.7, 76.5, 73.2, 71.8, 70.5, 70, 68.3, 61.0, 52.9, 38.8, 31.9, 31.0, 28.5-31.4, 28.5-31.4, 28.4, 27.2, 27.1, 21.8, 21.8, 15.5, 13.6, 13.6。通过与文献[10]数据比对，确定化合物4为(3′E,4E)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-羟基-2-[(2′-羟基十八碳酰基)氨基]-10-甲基-3′,4,9-十八碳三烯，即葡萄糖神经酰胺。

化合物5：白色固体，θmp95～97 ℃，FAB MSm/z583 [M+1]+。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 6.36 (1H, d,J=5.5 Hz ), 5.78 (1H, dt,J= 16.0, 6.0 Hz), 5.30 (1H, dd,J= 16.0, 6.5 Hz), 4.32 (1H, t,J=5.0 Hz), 3.95 (1H, dd,J=11.0, 4.0 Hz), 3.91 (1H, d,J=3.5 Hz), 3.71 (1H, dd,J=11.0, 3.5 Hz), 2.25 (2H, m,J= 7.5 Hz), 2.05 (2H, q,J=6.0 Hz), 1.64 (2H, m), 1.35 (2H, t,J= 7.5 Hz), 1.26 (44H, br s), 0.88 (6H, t, J = 6.5 Hz)；13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 173.1, 134.3, 128.8, 74.6, 62.5, 54.5, 36.9, 32.6, 31.9, 29.4～29.9, 25.8, 22.7, 14.0。化合物的波谱数据与文献[11]比较，确定化合物5为△4(5)(E)-鞘氨醇-正十六碳酰胺。

化合物6：白色细簇状晶体，θmp236～237 ℃；FAB MSm/z：159 [M+1]。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 10.48 (1H, s), 7.98 (1H, s), 6.85 (1H, d,J= 8.0 Hz), 5.71 (2H, s), 5.24 (1H, dd,J= 8.0, 1.0 Hz)；13C NMR (DMSO，75 MHz)δ: 173.5, 157.3, 156.7, 62.4；这与尿囊素的波谱数据相符合，单晶数据进一步确证了其结构。

化合物7：黄色固体；θmp233～235 ℃；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 1.70 (3H, s), 7.20 (1H, d,J= 2.0 Hz), 10.48 (1H, s), 10.91 (1H, s)。其外观、TLC和氢谱与实验室常见化合物库中的胸腺嘧啶相符，所以可确定7为胸腺嘧啶。

化合物8：泥黄色固体，θmp>265 ℃ (升华)；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 5.43 (1H, dd,J= 1.0, 7.5 Hz), 7.23 (1H, d,J= 7.5 Hz), 10.72 (1H, s), 10.92 (1H, s)。外观、TLC和氢谱与实验室常见化合物库中的尿嘧啶一致，确定化合物8为尿嘧啶。

化合物9：白色粉末，θmp224～226 ℃；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 8.20 (1H, br s), 7.91 (1H, br s), 3.79 (1H, m), 3.63 (2H, m), 1.77 (1H, m), 1.52 (2H, t,J= 6.9 Hz), 0.89 (3H, d,J= 6.9 Hz), 0.87 (3H, d,J= 6.9 Hz)；13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz)δ: 165.95, 168.31, 52.82, 44.23, 42.14, 23.78, 23.05, 21.96。参照标准谱图[12]，化合物9可确定为环(甘-亮)二肽。

化合物10：白色粉末，在210～220 ℃升华。FAB MSm/z185 [M+1]。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 8.11 (1H, s), 8.09 (1H, s), 3.86 (1H, m), 3.76 (1H, m), 1.82～1.86 (1H, m), 1.61～1.66 (1H, m), 1.71～1.76 (1H, m), 1.44 (3H, d,J= 7.0 Hz), 0.97 (3H, d,J= 6.5 Hz), 0.96 (3H, d,J= 6.5 Hz)；13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz)δ: 171.5, 170.9, 60.9, 54.8, 45.1, 25.3, 23.5, 22.1, 20.9。根据1H NMR,13C NMR和MS及与文献[13]对照可确定化合物10为环(丙-亮)二肽。

化合物11：白色粉末，加热到165～170 ℃升华；FAB MSm/z205 [M+1]+；1H NMR (DMSO-d6，300 MHz)δ: 8.09 (1H, br s), 7.81 (1H，br s), 7.17～7.27 (5H，m), 4.06 (1H，m), 3.38 (1H, d,J= 16.8 Hz), 3.15 (1H，dd，J= 12.9, 5.4Hz), 3.02 (1H, dd,J= 12.9, 5.4Hz), 2.81 (1H, d,J= 16.8 Hz)；13C NMR (DMSO, 75 MHz)δ: 166.9, 165.5, 135.1, 129.7, 127.6, 126.1, 55.6, 43.7, 39.0。根据1H NMR,13C NMR和MS, 可确定化合物11为环(甘-苯丙)二肽，其数据与文献[14]基本一致。

化合物12：白色粉末，θmp>270 ℃，FAB MSm/z218。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 8.09 (1H, br s), 8.00 (1H, br s), 7.15～7.29 (5H, m), 4.16～4.17 (1H, m), 3.60～3.62 (1H, m), 3.06～3.10 (1H, dd,J= 13.5, 4.5 Hz), 3.18～3.21 (1H, dd,J= 13.5, 4.5 Hz), 0.77 (3H, d,J= 7.0 Hz)；根据1H NMR, MS及与文献[15]比对，确定12为环(苯丙-丙)二肽。

4 结果与讨论

在Phomopsissp.ZZF08中共分得12个酰胺类化合物，并对其结构进行了解析，证明其有产生大量酰胺类化合物的潜力。化合物1，2，3，4，5为首次从湛江红树林树皮内生真菌Phomopsissp.中分离得到。

此外，我们采用了MTT 法做了所有化合物对人鼻咽癌细胞株KB和人鼻咽癌细胞耐药株KBv200的体外肿瘤细胞毒性实验。用酶标仪以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定A值。

绘制剂量反应回归曲线，计算半数杀伤浓度IC50,结果见表1。

化合物2，3对KB细胞株和KBv200细胞株表现出了良好的抑制活性，其IC50不高于1.41 μg/mL，其抗肿瘤作用机制有待进一步研究。

表1 12个化合物对KB、KBv200细胞的IC50Table 1 In vitro IC50 value (μg/mL) of 12 compounds against KB and KBv200 cells μg/mL

致谢: 本文的核磁共振谱、质谱等测试均在中山大学化学与化学工程学院或测试中心完成。

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AmidemetabolitesofthemangroveendophyticfungusPhomopsissp.ZZF08fromtheSouthChinaSea

TAOYiwen1，LINGHuiping1，ZHANGJianye1，SHEZhigang2，LINYongcheng2

(1. School of Pharmaceutical Sciences，Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China；2. School of Chemistry and Chemical Engineering，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510275，China)

The amide metabolites ofPhomopsissp. ZZF08 from the South China Sea were isolated and purified by chromatography. Their structures were determined by MS, NMR, X-ray diffraction data and comparison with the literature data. Cytotoxicityinvitrowas performed by tetrazolium (MTT) assay. Twelve amide compounds were isolated, which were viridicatol (1), cytochalasin H (2), cytochalasin IV (3), glucosylceramide (4), ceramide (5), allantoin (6), thymine (7), pyridine (8), cyclo- (Leu-Gly) (9), cyclo-(Leu- Ala) (10), cyclo-(Phe- Gly) (11), and cyclo-(Phe- Ala) (12). Compounds1，2，3，4and5were isolated firstly fromPhomopsissp. collected from the mangrove bark of the Zhanjiang. In our cytotoxicity assays, compounds2and3exhibited strong cytotoxicity toward KB cells and KBv200 cells.

mangrove; endophytic fungus;Phomopsissp.; amide metabolites

O621.2

A

0529-6579(2017)05-0073-07

10.13471/j.cnki.acta.snus.2017.05.010

2017-05-08

广东省自然科学基金 (2016A030313588); 广东省科技计划项目 (2013B021100021);广州市教育局项目(1201610155)

陶移文(1975年生)，男；研究方向天然药物化学;E-mail：yywentao@aliyun.com