解放军第302医院（100039）田姗 郝竟琳 韩杰 张静姝 陈倩 朱姗薇

丙型病毒性肝炎（简称丙肝）是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的传染病，HCV 具有很强的传染性，一旦感染很难治愈，极易发展为肝硬化或肝癌。在我国发病率和死亡率有越来越高的趋势，因此防治形势十分严峻，目前是全世界较为关注的公共卫生问题。

1 丙型肝炎流行特征及流行趋势

1.1 丙型肝炎的流行趋势 全球HCV感染约为2.8%，约1.85亿，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。2006年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群抗HCV流行率为0.43%，再加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。其中HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主(56.8%)。发病率呈逐年上升趋势，常年散发，每月均有病例发生，无明显季节性变化[1][2]。从地域看，全球均有发病，中心市区发病率高于沿海地区，沿海地区发病率高于山区[1][3]；从年龄看，以30～39岁青壮年为主，发病率随着年龄逐渐上升，女性发病高于男性[1][4]。发病病例以农民居多[1][5]，其次是家务人员、待业者和工人[1]。

1.2 我国丙肝流行病学特征 我国丙肝流行病学特点可大致概括为“三高”及“三低”。所谓“三高”：第一是感染HCV后发展成慢性丙型肝炎的比例较高；第二是经血传播比例较高，特别是一些高危人群；第三是慢性丙型肝炎的症状比较隐匿，被称为“沉默的杀手”，所以漏诊率较高。所谓“三低”：第一是认知程度低，我国对丙型肝炎的健康教育较少，因此一般公众对丙型肝炎的认知程度较低；第二是诊断率低，因为认知程度低，起病隐匿，导致诊断率比较低；第三是接受抗病毒治疗的比例低，目前只有不到2%的患者进行了抗病毒治疗。

2 丙型肝炎的诊断与治疗目标

2.1 丙型肝炎患者的症状及基因分型 丙肝患者很大一部分没有任何症状，有些慢性丙肝患者甚至可以在20年间没有任何明显症状。一般潜伏期为1.5～2个月，经过一段时间的潜伏期后，便出现肝炎的常见症状，如疲乏、身体无力、食欲减退、部分可出现黄疸等症状。患者常感觉右上腹部不适、恶心、呕吐、食欲减退，而患者肝功能指标多为正常或轻度异常。

丙型肝炎病毒（HCV）基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型.按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等)。中国丙肝肝炎以基因1b型为主，在因条件限制，不能进行基因分型时，宜按基因1型处理。

2.2 丙型肝炎的治疗目标 抗病毒治疗的目标是清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量。其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能避免肝细胞癌（HCC）的发生，需长期监测肝癌的发生情况；失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。

3 丙型肝炎的治疗药物

目前丙肝常用治疗药物主要有两类，一类是生物制剂，如干扰素（IFN）、重组人干扰素（rIFN）、聚乙二醇干扰素（pe-gIFN）等；一类是口服小分子药物，如利巴韦林（RBV）、新上市的专利药物索非布韦（sofosbuvir，商品名：Sovaldi）等。本文选取聚乙二醇干扰素、索非布韦及达卡他韦加以简要介绍。

3.1 派罗欣®（聚乙二醇干扰素α-2a注射液） 适用于治疗成人慢性乙肝、丙肝。治疗时最好与利巴韦林联合使用，在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。不良反应发生率及严重性与普通干扰素α-2a相似，如发热、类感冒症状、白细胞下降、血小板下降、肝纤维化及代偿期肝硬化等。

附表1为997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR（持久性病毒学应答，在随访期结束时（治疗结束后24周）检测不出HCV病毒，是丙肝病毒全面清除的金标准）的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。这是派罗欣第一次证明治疗获得SVR的患者超过99%无复发。

根据Fried MW等人的研究，普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)，派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)，总疗程均为48周。结果显示派罗欣+利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案。见附表2。

在另一项研究中，Hadziyannis最早确立了丙肝治疗根据基因型来确定疗程及利巴韦林的剂量，但随着治疗的进展，临床又根据病人的具体情况推出了个体化治疗策略。

根据Hadziyannis的研究，派罗欣180mg+利巴韦林1000～1200mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案，而基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效。见附表3。

3.2 索非布韦（sofosbuvir，Sovaldi） 索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMEA）批准在欧盟各国上市。该药还未在中国上市。

索非布韦是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率高达（SVR）90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%～95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61%～63%。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。

经试验证实可有效治疗基因1、2、3或4型丙肝受试者，包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者以及HCV/HIV-1合并感染受试者。

附表1 派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗丙型肝炎情况统计

附表2 派罗欣+利巴韦林与普通干扰素+利巴韦林两种治疗方案对所有基因型和病毒载量的疗效对比

附表3 不同剂量利巴韦林用药方案治疗不同基因型丙肝的效果统计

附表4 达卡他韦和索非布韦治疗丙型肝炎的用法及疗效

3.3 达卡他韦（Daclatasvir） 达卡他韦是在英国和日本上市的一种治疗丙肝的药物，效果和治疗周期与索非布韦较为相似。目前，美国正在研究达卡他韦的联合用药，但还没有相关的上市消息。附表4列举了达卡他韦和索非布韦的用法及疗效对比。

已有研究显示，索菲布韦+达卡他韦+利巴韦林联合治疗，对于不同分级的患者有着不同疗效，而随着级别升高，患者治疗效果及预后都会随之下降。但同时也显示此联合治疗方案能在一定程度上减轻患者肝硬化，改善患者机体的整体水平[6]。

4 总结

中国大多数丙肝患者为基因1型，在没有条件进行基因分型检查时宜按基因1型进行治疗，无论是否达到SVR至少应治疗48周。转氨酶（ALT）正常的丙型肝炎患者，只要HCV RNA呈阳性，也要进行治疗。早期病毒学应答对于丙肝的治疗结局具有良好的预测价值。

《中国肝病防治指南》指出：干扰素是治疗丙肝的有效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和聚乙二醇干扰素。聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，足量的聚乙二醇干扰素α-2a的累积剂量对SVR至关重要。由于指南并未列举索非布韦及达卡他韦，我国也还未上市，因此目前国内临床一线治疗方案仍以干扰素联合用药为主。