赵凤+张和新歌+白睿峰+杜冰曌+高小力+屠鹏飞+柴兴云

[摘要] 多刺绿绒蒿是罂粟科绿绒蒿属的一种高山植物，局限分布于喜马拉雅山区域。多刺绿绒蒿既是一种珍稀高山花卉，又是一种藏族传统习用药材，为40余种藏药复方所收录，其具有清热止痛、活血化瘀等功效，用于骨折、跌打损伤、胸背疼痛等症。现代研究表明多刺绿绒蒿含有生物碱、黄酮、萜类等成分，初步药理研究证明其具有一定抗肿瘤、抗病毒、心肌保护等功效。然而受多种因素影响，当前对多刺绿绒蒿的研究还面临不少挑战。该文对多刺绿绒蒿的生态资源、传统药效、化学成分和药理作用研究进行归纳总结，以期为多其生态保护和应用研究，提供有益参考。

[关键词] 多刺绿绒蒿； 藏药； 罂粟科； 化学成分； 药理活性

[Abstract] Meconopsis horridula is one of alpine plants belonging to family Papaveraceae， mainly distributed in Himalaya Range area. M. horridula is a rare alpine flower， and is a kind of traditional Tibetan medicine， which has been included in more than 40 compound formulae， having efficacies of clearing away heat and alleviating pain， activating blood circulation to remove stasis， traditionally used for the treatment of fractures， injuries， and chest and back pains. Modern research shows that the whole plant of M. horridula contains alkaloids， flavonoids， and terpenes， and its pharmacological activities including antitumor， antivirus and myocardial protection etc. However， due to various factors， the current research of M.horridula still faces many challenges. This paper summaries herein a progress of MH on its ecological resources， traditional uses， and studies on chemical constituents and pharmacological effects， hopefully to provide a useful reference for the ecological protection and applications.

[Key words] Meconopsis horridula； traditional Tibetan medicine； Papaveraceae； chemical constituent； pharmacological activity

绿绒蒿属Meconopsis是罂粟科中仅次于紫堇属和罂粟属的第三大类别，为一年或多年生草本植物，全世界共有54种，除欧洲绿绒蒿M. cambrica产在西欧，其他53种都分布在喜马拉雅山地区，我国有43种，多分布在西藏、青海、云南等地^[1-3]。据最新统计，本属植物共有18种入药，具有清热解毒、活血镇痛等功效。现代研究显示，绿绒蒿属植物在抗肿瘤、保肝、抗菌、镇痛、抗炎等方面有作用，药效物质以生物碱和黄酮类成分为主^[4-6]。然而，该属植物因生长环境特殊，如高海拔、空气稀薄、日间温差大、紫外线强烈等，环境恶劣，导致繁殖困难、生长缓慢，因而野生资源非常有限，多个品种甚至被列入国家二、三级濒危植物^[7-8]。另外，藏药多基源，品种来源不够清晰等因素，如以“绿绒蒿”名称入药的方剂就有20余种^[9]，使得绿绒蒿属药用植物的研究和应用面临挑战。

该属中资源分布相对较多，入藏药应用广泛且受研究者关注者，当首推多刺绿绒蒿Meconopsis horridula Hook. f. et Thoms.。尽管如此，目前却少有对此系统整理和讨论的综述性文章。本文对多刺绿绒蒿的资源、传统应用、化学成分和药理研究进行系统的总结，并以此为代表对本属植物的后续研究提出相应探讨，以期为进一步发挥我国宝贵的藏药资源提供些许参考。

1 形态与资源

多刺绿绒蒿为一年生草本植物，分布于西藏、青海、甘肃等省，生长于海拔3 600～5 400 m的山坡石缝中，全体被黄褐色或淡黄色、坚硬而平展的刺，刺长约 0.5～1 cm，主根肥厚而延长，圆柱形，长达20 cm或更多，上部粗1～1.5 cm，果实达2 cm。叶全部基生，叶片披针形，长5～12 cm，宽约1 cm，先端钝或急尖，基部渐狭而入叶柄，边缘全缘或波状，两面被黄褐色或淡黄色平展的刺；叶柄长0.5～3 cm。花葶5～12或更多，长10～20 cm，坚硬，绿色或蓝灰色，密被黄褐色平展的刺。花瓣5～8，宽倒卵形，蓝紫色^[10]。其典型生长环境、植株和药材，见图1。

多刺绿绒蒿生长于高山林线（alpine timberline）以上，生态环境脆弱，资源受限，加之在藏医药中临床应用广泛，造成资源贮藏量逐年减少，形勢严峻，因此在2005年多刺绿绒蒿被纳入了全国濒危植物Ⅲ级目录^[11]。卢杰等^[7-8]根据在山南和拉萨这2个主要藏药产区的资源调查报告，进一步建议将其列入Ⅰ级名录中，以加强有效保护。endprint

2 传统药效

多刺绿绒蒿在藏药中称“刺尔恩”，全草或地上部分入药。《晶珠本草》中记载：刺尔恩味苦，功效清蒸热，具有接骨、活血化瘀、止痛的作用，为治头创伤最有疗效之药，藏医多用于治疗头伤、骨折、跌打损伤等^[12-13]，临床上多以复方形式入药。《中华人民共和国卫生部药品标准》中记录有关绿绒蒿的复方有33个，其中25个复方使用未标明具体种名的“绿绒蒿”，其基原包括全缘绿绒蒿M. integrifolia （Maxim.） Franch.，五脉绿绒蒿M. quintuplinervia Regel和长叶绿绒蒿M. lancifolia （Franch.） Franch.等干燥全草^[9]。而多刺绿绒蒿所在的复方至少有数十个之多，如八味秦皮丸、达斯玛保丸、三十五味沉香丸等使用较为广泛或收载更为完整者，具有清热消炎、镇痛、接骨等功效，其复方名称、药味组成、制备用法、功效主治等详细内容，见表1。

此外，以“多刺绿绒蒿”为词条，通过民族药信息服务系统-民族药复方数据库（PDM）检索^[16]，结果显示至少有35个民族药验方都含有多刺绿绒蒿，如《医学选集·秘诀千万舍利博士明灯》所记载的四味多刺绿绒蒿丸、上亢疏通方、催吐干涸肺脓丸；《医学选集利乐精义》所记载的十一味寒水石散、六味对治方、四味鞑新菊丸、十九味沉香散、十味甘草引脓方、十二味安息香散；《秘诀宝源》所记载的二十三味冰片散、金刚摧破方、草药总方；《中国医学百科全书·藏医学》所记载的十八味马尿泡丸、直工派黑药丸、瘊疣药方；《秘诀补遗》所记载的二十三味冰片强力方、上派十二味翼首草散；《藏药方剂》所记载的十八味药汤、瘟热普治丸；《宝德妙瓶》所记载的二十五味降瘟散、三十二味牛黄散；《各种秘诀百个二十五不死甘露白琉璃鬘众多贤哲项饰》所记载的二十五味肾瓣棘豆散、二十五味犀角散；以及沉香金刚山方《居迷旁选集》、六味甘雨方《医学选集·长生宝鬘》、贡卫扎汤《札记美饰·甘露药库》、降疫甘露丸《秘诀精义八支》、十八味红花散《耳传深奥秘籍》、夏茂库巴罨浴方《千方利乐·春宴乐饰》、清心安乐轮方《排出三因病总药方》、十八味银朱散《秘诀甘露金瓶》、二十五味大象花散《居迷旁选集》、十三味野兔心丸《千方利乐·春宴乐饰》、绛巴黄药散《珍宝库》、五味菥蓂散《药物方剂·甘露精滴》等。

由表1和PDM检索结果可知，除单种药材的多基源问题，相关的方剂也有待于系统整理，如方剂2和9名称不详，方剂1和7都称为“八味秦皮丸”，但药味组成不同，前者含有一种植物药蒴藋，而后者为针铁矿，前者收录的是长毛风毛菊，而后者是美丽风毛菊。而上述列举的更多方剂的方名、组成、剂量、主治、出处等各有缺失，给相关研究和应用造成了很大困难。

3 化学成分

目前从绿绒蒿属植物中已经报道了100余个分离得到的化合物，主要包括生物碱和黄酮两大类^[2]。而从多刺绿绒蒿中共报道了分离鉴定的39个化合物，除上述两大类外，还有少量的萜类与甾体，成分类型符合该属植物特征。

3.1 生物碱类 生物碱是罂粟科的特征性成分，本课题对本科紫堇属^[17]、博落回族^[18]、紫金龙属^[19]、角茴香属^[20]等总结都符合这一规律。目前已从多刺绿绒蒿中报道了9个异喹啉和2个酰胺共11个生物碱类，分别是8，9-dihydroprooxocryptochine （1），6α-S-des-N-methyl-（+）-cryprochine （2），生物碱虽然是多刺绿绒蒿的主要成分之一，但相对于本科其他属植物，在已报道的文献中，其含量及数目在多刺绿绒蒿等绿绒蒿属植物中不及黄酮类，这与其特殊的生长环境有关。

3.2 黄酮类 从多刺绿绒蒿中共报道了19个黄酮类，包括芹菜素（12），木犀草素（13），金圣草黄素（14），山柰酚（15），槲皮素（16），山柰酚3-O-β-D-葡萄糖苷（17），槲皮素3-O-β-D-葡萄糖苷（18），山柰酚3-O-β-D-葡萄糖-（1→2）-β-D-葡萄糖苷（19），山柰酚3-O-β-D-葡萄糖-（1→6）-β-D-葡萄糖苷（20）、槲皮素3-O-β-D-半乳糖基-（1→6）-β-D-葡萄糖苷（21）、山柰酚3-O-β-D-木糖基-（1→2）-β-D-葡萄糖苷（22）、山柰酚3-xylosylgentiobioside （23），山柰酚-4′-甲醚（24），小麦黄素（25），小麦黄素7-O-β-D-葡萄糖苷（26），木犀草素7-O-β-D-葡萄糖（27），次大风子素（28），花青素 3-O-[（6-O-丙二酰基-2-O-β-D-木糖基）-β-D-葡萄糖苷]-7-O-β-D-葡萄糖苷（29），3-（山柰酚-8-yl）-2，3-环氧黄酮 （30），其中化合物30是本属中唯一的双黄酮类化合物。相关信息见表2。

3.3 其他类 除上述两大类外，还报道了少量的萜类、甾体类等其他类成分。它们分别是3β-hydroxyolean-12-en-30-oic acid （31），3α-hydroxyolean-12-en-30-oic acid （32），cycloart-23-ene-3β，25-diol （33），5，15-O-diacetyl-3-O-phenyl-6（17）-epoxylathyrol （34），β-谷甾醇（35），stigmast-5-ene-3β-ylformate （36），3β-hydroxy-7α-ethoxy-24β-ethylcholest-5-ene （37），5-hydroxygeranyllinalol （38），对香豆酸葡萄糖酯 （39）。相关信息见表2。

可见，无论成分多样性还是含量，生物碱和黄酮类成分是两大主要二次代谢产物，而且以黄酮类为主。虽然生物碱是罂粟科植物的特征性成分，但其含量在本属植物中差异较大。张國林等^[34]对四川马尔康的红花绿绒蒿进行分析，发现其几乎不含生物碱。而刘松渝等^[35]对四川巴郎山地区的红花绿绒蒿中则分离得到多个生物碱。这种差异源于特殊的生长环境，包括海拔、日照、干旱程度等。endprint

分类学上，Cronquist系统和Takhtajan系统都建议将角茴香亚科、紫堇亚科从罂粟科里面剥离而成为独立的科，理由是角茴香亚科、紫堇亚科植物在形态上，特别是花的结构与罂粟亚科有显著差异，而且植物体无乳汁分泌。但是大部分的植物学家都认为应将罂粟亚科、角茴香亚科和紫堇亚科归于罂粟科下，其化学成分差异小也是重要原因之一。岩黄连灵碱（8）此前只在紫堇亚科紫堇属植物岩黄连Corydalis saxicola中分离得到，郭志琴等^[23]从多刺绿绒蒿中分离得到岩黄连灵碱（8），为绿绒蒿属和紫堇属，甚至为这2个亚科的系统分类提供了证据。另外从多刺绿绒蒿中首次发现五环三萜类31和32 2个成分能佐证此观点，因为31和32曾在罂粟亚科博落回属和紫堇亚科紫堇属被报道。可见化合物8，31和32进一步支持了紫堇亚科和罂粟亚科应同归于罂粟科下^[23]。

黄酮类成分在绿绒蒿属类植物中的高含量与其生境密切相关。一方面可能出于植物个体的繁殖目的，多刺绿绒蒿同依赖动物传粉的其他高山植物一样，严酷的环境迫使其通过采取增加繁殖构件的资源分配、加大“广告”投入，比如颜色鲜艳亮丽，以及较大的花展示（花朵所占植株比例很大，见图1），以提高传粉者的拜访几率等策略，来提高繁殖成功率^[36]，其中构成花朵亮丽色彩的花色素即属于黄酮类^[37]。另一方面，植物体生成足够量的黄酮等多酚类成分可以过滤紫外线以抵御强辐射所造成的氧化损伤，这是生物进化赋予植物的调节机制^[38]。也有观点认为，植物体内的黄酮等多酚类成分，是作为抗氧剂以清除体内的自由基。因为随着海拔升高，光照强度增大、光质增强、日照时间延长，诱导和提高了机体内细胞苯丙氨酸氨基裂解酶（phenylalanine ammonia lyase）和查尔酮合成酶（chalcone synthase）的活性。而这2种酶是植物细胞内黄酮类化合物的合成、代谢过程中关键的限速酶，这2种酶活性的提高，会直接促进活性氧清除剂黄酮类化合物的合成，从而对应形成相应机制，以缓解氧化损伤等^[39-42]。当然，这些黄酮类成分在体内的大量产生，其首要作用是过滤紫外线还是清除自由基，仍需要更多更直接的证据。

4 药理活性研究

多刺绿绒蒿具有清热、止痛、活血化瘀的功效，用于治疗头伤、骨折、胸背疼痛等。现代药理学研究多围绕抗癌、抗病毒、心脏保护等方面。总体而言，无论是为传统用药提供科学依据，还是立足于创新发现，对特色藏药材的研究因资源限制、科技投入欠缺等因素停留在粗浅阶段。

4.1 抗肿瘤 多刺绿绒蒿提取物引起细胞G2/M期阻滞，从而抑制L1210（小鼠淋巴细胞白血病细胞株）细胞增殖和促进细胞凋亡。细胞毒性实验中，多刺绿绒蒿提取物对L1210细胞以60，90，120 mg·L-1质量浓度给药24 h，细胞存活率变化显著（P < 0.05或0.01），分别为（81.9±3.6）%，（67.8±3.3）%，（56.6±1.3）%。另外提取物对L1210细胞给药24，48 h后检测细胞活力IC50，分别为90.5，79.5 mg·L-1。而其对于淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞和其他如造血干细胞等并没有细胞毒性，进一步研究显示，多刺绿绒蒿提取物通过增加氧化应激诱导L1210细胞凋亡而不损伤正常细胞，具有选择性的杀伤作用，呈剂量和时间依赖性^[43]。尽管该研究没有解释多刺绿绒蒿发挥抗肿瘤作用的有效成分，但一种存在于罂粟科的苯并菲啶類生物碱，如去甲血根碱（4），为其提供了有效解释，因为这类生物碱能通过靶向作用与DNA、微管，或修饰多种酶活性而发挥广泛的抗肿瘤作用^[44]。

4.2 抗病毒 李长山等^[45]根据清热解毒、消炎及活血化瘀类药物在一定程度上具有抗病毒活性的规律，遂对多刺绿绒蒿乙醇提取物进行抗病毒活性筛选。初步结果显示，药物质量浓度在12.5～50 g·L-1时，可以抑制甲型流感病毒A/PK/8/20/H1N1对鸡红细胞的凝集活性，表明其对甲型流感病毒有抑制作用，值得进一步探索。

4.3 心肌保护 基于活血化瘀类药物可用于冠心病治疗的理论基础，作者所在课题组对多刺绿绒蒿乙醇提取物进行了抗心肌缺血作用初评价。结果显示，多刺绿绒蒿以生药9.33 g·kg-1剂量灌胃给药，能有效改善心肌缺血SD大鼠下降的心室容积变化率（P<0.05，提高了35.78%），提示多刺绿绒蒿对心肌缺血显著下降的心功能有明显的改善作用，同时能降低大鼠血清中上升的心肌酶和总胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇，表明多刺绿绒蒿对心肌细胞损伤、心肌缺血导致的血脂紊乱有一定改善作用。病理分析显示多刺绿绒蒿还具有潜在抗炎和抑制心肌细胞纤维化的作用^[46]。总之，本研究首次发现多刺绿绒蒿具有确切的缺血性心脏保护作用，为后续进一步阐明药效和作用机制提供了前期基础，同时也为进一步从清热解毒类药物中寻找治疗缺血性心脏病药物提供了启示^[47]。

有关多刺绿绒蒿心脏保护的药效物质研究暂无报道，但有文献显示，黄酮类化合物如山柰酚、槲皮素、木犀草素等，具有显著的心肌细胞保护作用^[48-49]。汤喜兰等^[50]发现，山柰酚或槲皮素在12.5～100 mg·L-1质量浓度范围均可以降低缺氧复氧损伤后心肌细胞的LDH 漏出率（ P<0.01 或P<0.05），能显著提高心肌细胞活力，抑制过氧化氢损伤，且均呈剂量依赖性，此研究结果既证实了山柰酚与槲皮素是广枣、银杏等抗心肌缺血再灌注损伤的药效物质之一，也为多刺绿绒蒿缺血心脏保护的药效物质提供了间接依据。

4.4 作用于神经系统 除黄酮类单体外，值得注意的是，多刺绿绒蒿中相对含量高的生物碱——马齿苋酰胺E（OE）具有作用于帕金森和阿尔茨海默病的药效潜力。endprint

孙洪祥等^[51]采用C57BL/6小鼠灌胃给鱼藤酮（30 mg·kg-1·d-1）建立帕金森症PD小鼠模型。药物处理组分别灌胃给予高剂量OE（15 mg·kg-1·d-1），低剂量OE（3 mg·kg-1·d-1）和阳性对照药盐酸司来吉兰（10 mg·kg-1·d-1）56 d后，检测小鼠的各项指标。结果显示，与模型组相比，OE高剂量组小鼠的运动路程、在转棒上的运动时间、前后肢配合指数、同侧后足步幅都显著增加，小鼠两后爪足掌距离减小但无显著差异；小鼠中脑、纹状体和血浆中的SOD活力显著增强，MDA含量显著减少；小鼠中脑黑质致密部TH阳性细胞数和TH阳性神经纤维光密度值显著性提高，多巴胺神经元树突增多；中脑和纹状体中p-ERK蛋白表达显著性减少，说明OE能很好地缓解小鼠纹状体内的氧化应激损伤，抑制纹状体神经细胞凋亡，对PD模型小鼠具有良好的保护作用，提高痴呆小鼠的空间记忆能力。

王培培等^[52]在前期利用腹腔注射大剂量D-半乳糖（D-gal）建立阿尔茨海默症AD小鼠模型，灌胃给药低剂量OE（L-OE，3 mg·kg-1·d-1）和高剂量（H-OE，15 mg·kg-1·d-1） 8周。结果显示，H-OE可明显缩短AD小鼠逃避潜伏期，增加目标象限停留时间和平台所在区的穿越次数，改善学习和记忆功能；此外与模型组相比，OE可使AD小鼠脑中SOD活力显著升高，T-AOC和GSH含量代偿性增高恢复至正常水平；通过对小鼠海马形态学观察，发现OE明显改善D-半乳糖/亚硝酸钠诱导的海马神经损伤，上调小鼠海马神经细胞Bcl-2的表达，抑制促凋亡基因Bax和Caspase-3的高表达，从而抑制细胞凋亡。因此，本研究结果表明，OE能通过缓解小鼠脑内氧化应激水平，抑制海马神经细胞凋亡从而保护D-半乳糖/亚硝酸钠诱导的海马神经细胞损伤，发挥神经元保护作用，提高了小鼠的学习和空间记忆能力。

孙洪祥等^[51]报道，利用鱼藤酮致毒SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞建立PD体外细胞模型，以评价OE对神经细胞的保护作用。结果显示，与空白对照组相比，5，10 μmol·L-1鱼藤酮处理24 h后，SH-SY5Y细胞的LDH逸漏率显著增加，凋亡率显著上升，ROS水平显著升高，线粒体膜电势明显降低；加入OE后，细胞的LDH降低，细胞SOD活力上升，并呈现出剂量依赖关系；TUNEL染色结果证明OE可以抑制细胞凋亡。相关检测进一步证实，OE可以显著降低细胞内升高的ROS水平，显著抑制鱼藤酮诱导的MEK1/2蛋白和ERK1/2蛋白磷酸化、Bax/Bcl-2和Caspase-3蛋白的表达、细胞色素c的释放、以及线粒体膜电势的降低，从而阐明了OE通过抑制ERK通路的作用机制^[53-55]。OE对神经系统的活性及作用通路，也为多刺绿绒蒿抗心肌缺血的作用机制研究提供了一定的参考。

5 总结与讨论

藏族医药为我国四大民族医药之一，一方面因独特的藏医药理论和特有生境来源的药材，对于复杂性疾病新药研发愈渐受业界关注，另一方面，其资源短缺、基础研究薄弱等，面临现代化发展考验。

绿绒蒿是青藏高原上亮丽的风景之一，其色泽艳丽、姿态优美、湛蓝色的大花朵具有很高的观赏性，成为享誉海内外的珍稀高山花卉，被称作蓝色罂粟，受到旅游和摄影爱好者的青睐，又是一种饱含浓郁藏传佛教的文化载体，藏民们视佛教中白渡母和绿渡母手中所持的蓝色花朵为绿绒蒿^[56]，同時也是一味代表性的特色藏药材，用于跌打损伤、清内热的临床疾病治疗，因此以多刺绿绒蒿为代表的绿绒蒿属药用植物集生态、文化和医药价值为一体，有很高的研究价值。

然而，有关多刺绿绒蒿的化学和药理学研究还不够深入。到目前为止，从多刺绿绒蒿提取物中共报道了所分离的39个化合物，生物碱和黄酮是主体。多刺绿绒蒿黄酮不仅在数量，而且其含量也较生物碱高，这与植物体在特殊环境下利于繁殖或免于伤害等生态学功能相关。另外，部分生物碱和三萜类的发现进有利于消除本科属中的分类学争议。药理研究相对更为粗浅，仅在抗肿瘤、抗病毒和心脏保护方面报道过简单的探索，与治疗跌打损伤、接骨、止痛等相关的药效评价仍未见报道。

由此可知，受资源限制、科技水平和民族文化等影响，目前有关绿绒蒿属的相关药学研究任务艰巨，如何使科学研究既利于资源可持续性，又能恰当地为传统用药提供依据，还能为现代药物研究挑战提供创新性替代解决方案，是民族药研究者面临的三重机遇和挑战。具体来说，做好资源调查，摸清其分布和储量，做好资源保护工作，并积极寻找新的药用替代品质或驯化栽培技术，或许是今后一段时间内迫切的任务。在研究上，不断加大药材投入量以期发现新的单体化合物，显然不是多刺绿绒蒿药效物质研究最适合模式，而围绕传统药效，从骨组织保护、镇痛方面开展药理研究或是必要和重要内容之一，而在此基础上再以一种基于整体思维的研究策略^[57]，锁定其药效物质并加以表征，不仅避免了传统提取分离的不足，更加有利于资源充分利用并避免过度采挖造成的生态环境破坏。

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[责任编辑 丁广治]endprint