巫剑红 卢 丹 张 婷 代荫梅* 王晓民*

(1.首都医科大学附属北京妇产医院妇科，北京100026；2.首都医科大学基础医学院神经生物学系，北京100069)

·拉斯克奖·

2017年拉斯克奖

巫剑红1卢 丹1张 婷2代荫梅1*王晓民2*

(1.首都医科大学附属北京妇产医院妇科，北京100026；2.首都医科大学基础医学院神经生物学系，北京100069)

北京时间2017年9月6日，拉斯克奖获奖者名单公布。基础医学奖授予瑞士巴塞尔大学的Michael N. Hall教授，以表彰他发现了营养活化的西罗莫司靶蛋白(target of rapamycin，TOR)及其在细胞生长代谢调控中的关键作用。临床医学研究奖授予美国国立癌症研究所的Douglas R. Lowy教授和John T. Schiller教授，以表彰他们为预防宫颈癌及其他肿瘤而开发的人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗所带来的技术进步。公共服务奖授予美国计划生育联合会，以表彰该机构在过去超过一个世纪的时间里为数百万妇女提供必需的健康服务和生殖保健服务。

拉斯克奖；TOR蛋白；HPV疫苗；计划生育

拉斯克奖 (Lasker Awards)，是美国最具声望的生物医学奖项，也是医学界仅次于诺贝尔奖的一项大奖。该奖项始于1946年，由纽约的艾伯特-玛丽·拉斯克基金会成立，其宗旨是通过表彰在科学研究、公众教育领域内的杰出成就，使医学研究进展加速及人类健康水平提高。70多年来，拉斯克奖授予了在理解、诊断、治疗和预防人类疾病方面取得重大进展的众多科学家、临床医生和公务人员，获奖者由来自世界各国的杰出科学家组成的评审委员会评出。拉斯克奖现由基础医学研究奖、临床医学研究奖、公共服务奖和特殊贡献奖4个奖项组成，前两项专门授予科学家，因其基础医学研究奖得主获奖后成为诺贝尔奖得主的比例很高而号称“诺贝尔奖的风向标”。拉斯克奖的颁奖史几乎就是一部世界生物医学研究进展的编年史。

1 基础医学奖[1]

2017年拉斯克基础医学研究奖授予瑞士巴塞尔大学的Michael N. Hall(图1)，他发现了营养活化的西罗莫司靶蛋白(target of rapamycin，TOR)及其在细胞生长代谢调控中的重要作用。TOR蛋白在进化上高度保守，广泛存在于从酵母到哺乳动物的所有真核生物中。通过促进蛋白质、核苷酸和脂类三大营养物质的合成代谢，同时抑制细胞自噬的发生，从而促进机体细胞的增生。作为细胞生长代谢的控制中心，TOR蛋白被破坏会导致癌症、代谢性疾病、神经退化性疾病等多种疾病发生，并与衰老进程相关[2-3]。

1.1发现TOR蛋白

19世纪80年代后期，科学家们热衷于研究免疫抑制剂西罗莫司是如何阻断器官移植后的免疫排斥反应的。当时Michael N. Hall是瑞士巴塞尔大学的一名助教，他也加入了这一行列。与别人不同的是，他在酵母菌中研究免疫抑制剂西罗莫司是否阻断了酵母菌的分裂，在当时看来，以酵母菌作为研究模型简直是不可思议的事情，因为酵母菌和人类相差甚远。然而研究结果证实，西罗莫司确实阻断了酵母菌的分裂，与在人体中西罗莫司阻断T细胞的增生作用效果一致。为进一步确定与西罗莫司发生作用的蛋白，Hall分离出在免疫抑制剂中仍然能够分裂的酵母菌变异种，因为他认为这些变异种可能携带西罗莫司相关结合蛋白的基因变异，从而导致免疫抑制剂无效。1991年，他和他的博士后研究生首次报道了两个新的基因，即TOR1和TOR2基因，经基因测序分析后，他们发现这两个基因编码两种紧密相关的蛋白质。在酵母菌中敲除TOR基因后，酵母菌的细胞分裂停止，和西罗莫司的作用效果一致[4]。

图1 Michael N. Hall[1]

1.2颠覆传统观念

到1994年，人们已经认识到TOR蛋白是西罗莫司的靶标，也是高度保守的蛋白激酶，然而却并不清楚TOR蛋白在细胞中的生理作用。TOR蛋白是信号通路的一部分吗？如果是，那么它的上游和下游是什么？当时科学界有两个公认的传统观点，第一个观点是TOR蛋白控制细胞分裂，因为观察到西罗莫司作用的细胞或敲除了TOR基因的细胞停止分裂；第二个观点是细胞生长是不需要调控的，只要有营养物质存在，细胞自发生长。然而这两个传统观点无法解释Hall的实验结果：酵母菌发生cdc28(控制细胞分裂的基因)突变后，细胞分裂停止，但是仍然可以继续合成大分子从而导致细胞增大到正常细胞的4倍；而酵母菌发生TOR突变后，细胞分裂停止却不增大细胞体积[5]。

那么，如果TOR基因不是控制细胞分裂又是控制细胞的什么过程呢？一个颠覆传统观念的大胆猜想产生：也许TOR基因直接控制的是细胞生长(比如大分子的合成)，而间接导致细胞分裂停止。紧接着，Michael N. Hall用实验证实了这一猜想，有TOR基因缺陷的细胞在转录启动水平抑制蛋白质的合成。Michael N. Hall观察到，当营养物质缺乏时，酵母菌存活但处于代谢休眠状态，抑制蛋白和信使RNA的合成[6]。由此他得出，TOR蛋白的上游是营养物质，下游是细胞生长，即营养物质激活TOR蛋白，从而控制细胞的代谢生长[7]。随后，Hall和他的同事们发现，TOR蛋白不仅促进蛋白质的合成，还促进核酸和脂质的合成[8]。

1.3明确信号通路

然而，TOR蛋白促进大分子合成的作用机制尚不明确。Michael N. Hall在实验中观察到，尽管TOR1和TOR2有显著的基因序列同源性，但它们是不可相互替代的，TOR2可以代替TOR1，但是TOR1不能代替TOR2，因此他提出TOR蛋白促进大分子合成过程中存在两条信号通路。2002年，Michael N. Hall发现了这两条信号通路的物理基础，即蛋白分子复合体TORC1和TORC2。TORC1为TOR1或TOR2与特定蛋白的复合体，主要影响细胞瞬时生长，与蛋白、核酸和脂质合成有关，对西罗莫司敏感；TORC2为TOR2与另一种特定蛋白的复合体，与肌动蛋白重建和脂质合成有关，主要调节细胞骨架的运动能力，对西罗莫司不敏感[9]。TORC1和TORC2在进化上高度保守，在哺乳动物细胞中，同样存在这两条信号通路(图2)[10]。

现在人们已经知道哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammal target of rapamycin, mTOR)在哺乳动物整个机体调节细胞生长。Hall发现了生长代谢的主要调节因子TOR蛋白，并阐述了其调节生长代谢的信号通路。基于他的发现，科学家们正在研发mTOR抑制剂以用于肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默病等相关疾病的临床治疗，他的研究将对人类医学产生深远的影响。

2 临床医学研究奖[1]

2017年的拉斯克临床医学研究奖授予美国国家癌症研究所的Douglas R. Lowy教授(图3)和John T. Schiller教授(图4)，他们使研发预防宫颈癌及其他肿瘤的人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗成为可能。他们研究设计的HPV疫苗，将有望降低宫颈癌及其他由HPV引起的肿瘤的发生率和病死率。

图2 mTOR调节细胞生长代谢的机制[1]

mTOR通过mTORC1和mTORC2两条信号通路调节细胞生长代谢。mTORC1和mTORC2获取营养信息并传递给细胞生长活动。当营养物质充足时，mTOR系统促进细胞合成过程，抑制细胞自噬过程；反之亦然。西罗莫司通过阻断mTORC1信号通路抑制T细胞增生通路。

图3 Douglas R. Lowy[1]

图4 John T. Schiller[1]

2.1HPV和宫颈癌

世界范围内，每年有50万以上的宫颈癌新发病例，有25万以上的宫颈癌患者死亡[11]。20世纪80年代后期，Harald zur Hausen(2008年诺贝尔医学奖获得者)首次证实了HPV持续感染是宫颈癌发生的主要原因。HPV有100多种亚型，其中与宫颈癌相关的高危亚型有16种。据统计，70%的宫颈癌是由HPV16/18型引起的，30%的宫颈癌是由其他14种高危亚型引起[12]。高危型HPV持续感染也是外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛癌和喉癌的主要原因，而低危型HPV感染导致生殖器疣的发生。

HPV感染很常见，性生活活跃的妇女HPV感染率可达50%～80%，但绝大部分可被自身免疫系统清除，而一些持续存在的高危型HPV有致癌基因，在宿主细胞中不断繁殖。这个将正常细胞转化为癌细胞的过程一般需要至少15年的时间。20世纪90年代初期，科学家们意识到，研发出能够阻断高危型HPV持续感染的疫苗将会给社会带来巨大的公共卫生利益。

2.2曲折的HPV疫苗研发过程

那么开发一个怎样的HPV疫苗才能更为安全合理呢？麻疹、风疹、流行性腮腺炎等减毒活疫苗均安全有效，但是却不能开发HPV减毒活疫苗，因为含有致癌基因的HPV在体内存活有致癌风险。因此，Douglas R. Lowy和John T. Schiller希望能制作出不含有HPV16致癌基因的疫苗。HPV16病毒外壳直径50～55nm，为二十面对称体，每个病毒颗粒表面包含360个主要衣壳蛋白L1蛋白和72个次要衣壳蛋白L2蛋白。已经有研究表明，与HPV具有二十面体的同种类型病毒的衣壳蛋白能够自我装配成病毒样颗粒(virus-like particle, VLP)，如果L1/L2也能够自我装配成VLP，那么将是HPV疫苗的最佳选择。因为VLP的结构及抗原表位与天然的病毒颗粒十分相似，能诱发免疫应答，而VLP仅含有蛋白不含DNA，所以没有感染性和致癌性。

当时的实验技术能检测牛乳头瘤病毒的感染，却不能检测HPV的感染，于是Douglas R. Lowy和John T. Schiller先制作牛乳头瘤病毒疫苗。由牛乳头瘤病毒L1蛋白组装成的VLP在形态和体积上与牛乳头瘤病毒相似(图5)，且注射过VLP的小鼠血清中产生了比自然感染更高水平的抗体滴度，说明VLP能引起有效的免疫应答反应[13]。随后，他们尝试制作HPV的VLP。一开始，实验用的HPV16 L1蛋白不能自我组装成VLP，而他们用宫颈癌前病变细胞中获得的HPV16病毒株成功得到了VLP[14]。原来宫颈癌细胞在细胞传代中容易发生遗传变异，导致从癌细胞中分离得到的HPV失去了形成VLP的能力。到1996年，他们创造了一种检测HPV感染的方法，应用此方法检测出HPV16 L1 的VLP诱导细胞产生抗体，并证明VLP具有型别特异性，即只有在极度相近型别的HPV VLP中才会有低水平的交叉免疫反应[15]。

图5 HPV L1蛋白病毒样颗粒的组装[1]

HPV L1蛋白组装成病毒样颗粒(左图)，与完整HPV(右图)形态和大小一致，能诱发免疫应答产生抗体。

2.3可观的临床应用前景

有了前期可靠的实验室结果，那么下一步就要进行临床研究了。Douglas R. Lowy和John T. Schiller在36位健康女性中进行了HPV16 L1 VLP疫苗的Ⅰ期临床试验，研究结果证明该疫苗安全有效，它所产生的抗体是HPV16自然感染抗体滴度的40倍[16]。这一鼓舞人心的结果推动了Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的顺利进行[17-18]。目前全球范围内应用的HPV疫苗有两种，一种是由默沙东公司研发的四价疫苗(Gardasil)，可用于防治HPV16、18、6、11型，覆盖了另外5种高危HPV病毒类型的第二代Gardisil疫苗已经上市。另一种是由葛兰素史克公司研发的二价疫苗(Cervarix)，该疫苗只针对HPV16和HPV18病毒的感染。截止到2015年，世界范围内有4 700万妇女接种了3剂 HPV疫苗，有1 200万妇女接种了1至2剂HPV疫苗[19]。

HPV感染十余年后才能检测到宫颈癌，意味着2030年后才能看到HPV疫苗降低宫颈癌发病率的显著效果。但是在早期实施疫苗接种的发达国家，比如澳大利亚，HPV疫苗的益处已经显现，生殖器疣和宫颈癌前病变的发病率明显下降[20]。发展中国家由于缺乏规范的宫颈癌筛查及治疗策略，宫颈癌的发病率及病死率较高，而广泛接种HPV疫苗将有效降低宫颈癌的发病率及病死率。基于单剂量的疫苗也能有效预防HPV病毒感染的研究数据[21]，Douglas R. Lowy和John T. Schiller提议在世界贫穷国家实施单剂量HPV疫苗接种计划。

HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种恶性肿瘤，具有划时代的意义。通过创造性思维和解决问题的能力，Douglas R. Lowy和John T. Schiller研发了HPV疫苗，这些创新努力所带来的公共健康效益仍处于早期阶段，但这种影响已经在全球范围内引起反响。

3 公共服务奖[1]

拉斯克公共服务奖项授予美国计划生育联合会，该机构在过去超过一个世纪的时间里为数百万女性提供了必需的健康与生殖保健服务。在美国，大约每5位妇女就有一位在她们生命的某个时刻获得美国计划生育联合会的援助。

美国计划生育联合会是一个在美国和全球提供生育健康护理的非营利组织。1916年，Margaret Sanger在美国开设了第一个避孕诊所，为计划生育联合会的成立奠定了基础。该诊所宣传生殖系统的基本知识，提供避孕指导，这在当时尚属先例。1921年，Sanger建立美国出生控制联盟。1942年，该组织获得了慈善家阿尔伯特·拉斯克(Albert Lasker)及其夫人的支持，并在拉斯克的建议下，改名为美国计划生育联合会。现在该组织在美国50个州设立了分会，管理着近 650家医疗中心，有一半以上的医疗中心设在医疗资源缺乏的偏远地区。它还为拉丁美洲和非洲国家的医疗中心提供帮助，给很多医疗资源匮乏的地区提供生殖健康教育服务，在世界范围内产生了影响力。

美国计划生育联合会不仅提供计划生育服务，还提供各种预防性医疗服务，如乳腺癌、宫颈癌的筛查，性传播疾病的预防。每年有150万人在这里接受性教育。2015年，美国计划生育联合会给250万妇女发放避孕套，进行了32万项乳腺癌检查和29.5万项宫颈癌筛查，并发现了7.2万罹患肿瘤及癌前病变的妇女。该组织进行了420万人次性传播疾病的检查及治疗，诊断出20万例性传播疾病的病人。同年，注射了2.2万次HPV疫苗，为宫颈癌的预防做出了突出贡献。它在避孕和计划生育方面的努力使美国的意外妊娠率大幅降低，2011年创30年来历史最低纪录；流产率也大幅下降，2014年达40年来最低水平。

美国计划生育联合会不仅帮助女性，男性也是援助对象。该组织为男性行输精管绝育术，检查和治疗泌尿系感染，为勃起功能障碍病人提供教育、检查、治疗和转诊服务。此外，还为男性进行肿瘤的筛查。

美国医学会、妇产科学会、公共卫生协会及其他社会公共卫生组织及专家不断为美国计划生育联合会提供资金和医疗技术支持，足见它在医疗保健系统中的重要作用。在这里，有值得信赖的医疗服务却并不高昂的医疗费用，从而让很多经济收入低的家庭获得高质量、负担得起的健康服务。

[1] Evelyn Strauss. The 2017 LASKER AWARDS[EB/OL]. (2017-09-06). http://www.laskerfoundation.org/.

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The2017LaskerAwards

Wu Jianhong1, Lu Dan1, Zhang Ting2, Dai Yinmei1*, Wang Xiaomin2*

(1.DepartmentofGynecology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 2.DepartmentofNeurobiology,SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

In September 6, 2017, the list of winners of the year’s Lasker Awards were released. The Albert Lasker Basic Medical Research Award honors Michael N. Hall from University of Basel, Switzerland, for his discovery of the nutrient-activated target of rapamycin (TOR) proteins and their central role in the metabolic control of cell growth. The Lasker～DeBakey Clinical Medical Research Award honors Douglas R. Lowy and John T. Schiller from the National Cancer Institute, whose technological advances enabled the development of human papillomavirus (HPV) vaccines, which prevent cervical cancer and other tumors. The 2017 Lasker～Bloomberg Public Service Award honors Planned Parenthood for providing essential health services and reproductive care to millions of women for more than a century.

Lasker Awards; TOR protein; human papillomavirus (HPV) vaccines; reproductive care

*Corresponding authors， E-mail：fcyydym@163.com, xmwang@ccmu.edu.cn

时间：2017-10-14 16∶19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1619.030.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.028]

2017-09-24)

编辑 陈瑞芳