王咏梅 时亚娟 王维国

(1 山东省德州市市立医院消化内科，德州，253016； 2 天津中医药大学，天津，300193)

以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型肠易激综合征临床疗效的系统评价

王咏梅1时亚娟2王维国1

(1 山东省德州市市立医院消化内科，德州，253016； 2 天津中医药大学，天津，300193)

目的：对以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型肠易激综合征的疗效及安全性进行系统评价及Meta分析。方法：通过计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(WANFANG)、EMbase、PubMed、Cochrane Library，检索时限为建库至2015年12月。全面收集以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型肠易激综合征的随机对照试验。由两名研究者独立选择试验、提取数据、评价质量，并进行交叉核对。采用Cochrane协作网提供的ReveMan5.3.3软件进行Meta分析。结果：共纳入26个随机对照试验，2 694例患者。“漏斗图”呈不对称分布，提示可能存在发表偏移或纳入研究方法学质量偏低。Meta分析结果显示：1)以痛泻要方为基本方的中药能够改善肝郁脾虚型肠易激综合征患者的临床症状，其疗效[总有效率OR=5.16,95%CI(4.05,6.58)，痊愈率OR=2.75，95%CI(2.24,3.36)]优于西药治疗；2)8组不良事件发生率明显低于对照组，3组复发率[复发率OR=0.29,95%CI(0.14,0.61)]低于对照组。结论：以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型肠易激综合征有明显的疗效。但由于纳入研究的方法学质量偏低以及可能存在发表偏倚，上述结论有待进一步开展大样本、高质量、多中心的随机双盲对照试验来证实。

痛泻要方；肝郁脾虚型；肠易激综合征；IBS；系统评价

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一组以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变及大便性状异常为特征的临床征候群，并缺乏可解释症状的形态学、细菌学及生化代谢异常的证据[1]。本病是最常见的一种功能性肠道疾病。在西方国家的患病率高达5% ～24%[2]，近年来，国内IBS患者的发病率有明显的上升趋势。IBS虽不是危急重症，但会严重影响到患者的生命质量以及日常工作。西医在治疗时积极寻找诱因并进行针对性治疗，以期减轻症状，但只限于对症处理，尚无确切疗效的治疗方法。IBS临床分为腹泻型、便秘型、混合型、不确定型。腹泻型患病率较高，属“泄泻”范畴[3]，为中医的优势病种。但中医辨证为若干型，而目前关于某一具体证型的的系统评价较少。本研究以肝郁脾虚型为诊断标准，对以痛泻要方为基本方治疗IBS的的临床随机及半随机对照试验进行Meta分析，评价其疗效和安全性，以期为临床提供理论依据。

1资料与方法

1.1 文献检索 中文检索词为：痛泻要方、肠易激综合征、肝郁脾虚等。检索的中文数据库包括CBM、CNKI、VIP、WANFANG。英文检索词为IBS或irritable bowel syndrome和TongXie Yaofang。检索的英文文献数据库包括：EMbase、PubMed、Cochrane Library。检索时限为建库至2015年7月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机和半随机临床对照试验，无论是否采用盲法。

结局指标：凡具有以下一项或多项疗效指标的试验均被纳入：1)主要结局指标：痊愈率、总有效率，包括单一症状(腹痛、大便频率、大便性状等)和(或)总体疗效的评价2)次要结局指标：症状积分(采用《中药新药临床研究指导原则》等)、复发率及不良事件。

1.2.2 研究对象 纳入对象的年龄、性别、种族不限；符合国际(罗马标准)或国内关于IBS的权威诊断标准；符合肝郁脾虚型的中医诊断标准。

1.2.3 干预措施 1)试验组为单用痛泻要方或以痛泻要方为基本方加减的中药药方(即该方中必须包括陈皮、白术、防风、白芍4味中药，剂型限制为汤剂)与空白或其他治疗IBS的非痛泻要方的各类药物对照。2)试验组不变，加上其他治疗与单用其他治疗对照。

1.2.4 质量评价标准 Cochrane Handbook 5.1.0文献评价标准。

1.3 排除标准

1.3.1 文献类型 凡是以痛泻要方或其加减治疗IBS的动物试验、个人经验、综述及研究进展、自身前后对照的临床试验、非随机的临床对照试验均予以排除。

1.3.2 干预措施 1)试验组不是完整的痛泻要方(即方剂中不是同时具有陈皮、白术、防风、白芍4味中药，且剂型为非汤剂)2)试验组为痛泻要方或以痛泻要方为基本方加减的中药药方加其他治疗，而对照组不包含其他治疗。

1.3.3 研究对象 无明确的IBS的诊断标准；没有明确诊断为肝郁脾虚型IBS。

1.3.4 结局指标 没有明确的疗效评价指标。

1.4 诊断标准 以国际(罗马标准)或国内关于IBS的权威诊断为标准；符合肝郁脾虚型的中医诊断标准。

1.5 资料提取 根据Cochrane Handbook 5.1.0文献评价标准评价纳入文献的方法学质量，其主要内容包括随机方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告结果、其他可能影响结果真实性的因素等，由两位研究者独立筛选文献，并单独进行质量评价，遇有不一致的评价结果时与第3方讨论解决。

1.6 统计分析 采用由Cochrane协作网提供的ReveMan5.3.3软件进行统计分析。若统计分析结果显示纳入文献不存在明显异质性，则进行Meta分析，并根据异质性大小，选用固定效应模型或随机效应模型。若文献异质性过大，不能进行Meta分析，则作定性分析。计数资料用比值比(OR)和95%可信区间表示，计量资料用权重的均差和95%可信区间表示。

2结果

2.1 文献检索结果

2.1.1 按照设定好的检索策略初步检索出727篇文献，通过阅读标题和摘要，剔除非随机对照试验、综述、个人验案、研究进展、经验总结、动物试验等研究后共得到文献171篇(其中英文文献5篇)。进一步阅读全文，对照纳入标准后，得到具有明确的西医诊断及中医诊断为肝郁脾虚型的文献共有26篇。试验地点均为中国大陆，共纳入2 694例患者。

2.2.2 纳入研究的方法学质量 所有试验均提及随机分组，但均未报告随机分配方案的隐藏及盲法的实施。均未报告试验过程中有失访或退出的患者，也未进行ITT分析。

最终符合纳入标准的26篇文献均为以痛泻要方为基本方治疗。其中2篇[20,27]为痛泻要方联合西药为观察组，22篇[5-11,14-19,27,29]为痛泻要方加减为观察组，1篇[13]为单纯痛泻要方为观察组，1篇[5]文献以心理安慰为2组的基础治疗；对照组均为西药治疗。

诊断标准：19个[4,6-7,9-11,13-16,19-21,23,25-29]研究选用罗马(Ⅱ、Ⅲ)诊断标准，7个[5,8,12,17-18,22,24]研究选用国内中西医行业内的标准。

纳入的26篇文献中，有2篇[11,22]因评价指标与 其他文献不同而未做Meta分析。其中25篇[4-28]文献西医诊断为腹泻型，余1篇[29]未做西医分型。有9篇[9-10,14,16,17,21-23,25-26]文献在疗效评价中包括了症状积分统计，1篇[11]文献报告了生命质量的改善情况，1篇[29]文献对抑郁及焦虑程度做出来评价，7篇[4,7,10,14,24,27,29]文献对不良反应情况做了较为详细的说明。

表1 纳入文献基本特征

注：①有效率；②：症状积分；③：不良反应；④：复发率；⑤：生命质量；⑥：排便情况；⑦：抑郁及焦虑长度；ITT：意向性分析

2.2 纳入研究表

2.3 总有效率的Meta分析

2.3.1 总有效率 本次研究采用计数资料二分类法，图1为以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的森林图。几乎所有研究均报告了总有效率，将痊愈、有效、显效划分为总有效率。Meta分析结果显示χ2=20.72，P=0.60，I2=0%，表明研究间的异质性可以忽略，采用固定效应模型。结果显示合并后OR=5.16,其95%的CI为(4.05,6.58)，经Z检验，Z=13.28，P<0.00001，说明观察组与对照组的总有效率比较，差异有统计学意义。Meta分析森林图中菱形位于无效线的右侧，说明观察组的疗效优于对照组。

2.3.2 痊愈率 图2描述了以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的痊愈率的森林图，共纳入21篇研究。Meta分析结果显示χ2=19.10，P=0.52，I2=0%，表明研究间的异质性可以忽略，采用固定效应模型。固定效应量合并后OR=2.75，其95%可信区间为(2.24,3.36)，经检验，Z=9.79，P<0.00001，说明观察组与对照组的痊愈率比较，差异有统计学意义。Meta分析森林图中的菱形位于无效线的右侧，说明观察组的痊愈率高于对照组。

图1 以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的总有效率的Meta分析

纳入研究测量指标组别观察组对照组结果统计值临床意义刘莉2011[9]腹泻、腹痛、脘腹痞满、情绪低落抑郁或烦躁发怒、食欲不振、倦怠乏力、嗳气、善太息加味痛泻要方匹维溴铵P<005加味痛泻要方优于匹维溴铵李爱丽2014[10]腹痛或腹胀、大便性状、其他相应的临床症状或体征加味痛泻要方思密达合金双歧P<005加味痛泻要方优于思密达合金双歧张芸2008[14]大便性状、腹胀、腹痛、食欲不振、嗳气、胸胁胀闷加味痛泻要方联合马来酸曲美布汀马来酸曲美布汀P<005加味痛泻要方联合马来酸曲美布汀优于单纯马来酸曲美布汀温佩仪2014[16]大便次数、大便性状、腹痛或腹部不适四君子汤合痛泻要方匹维溴铵P<005四君子汤合痛泻要方优于匹维溴铵陈照基2012[17]未说明痛泻要方合参苓白术散马来酸曲美布汀P<001痛泻要方合参苓白术散优于马来酸曲美布汀王雅霄2013[21]腹泻频率、腹痛、腹胀、睡眠质量、饮食情况痛泻要方加减匹维溴铵P<005或P>005(腹痛和睡眠质量)2组在腹痛和睡眠质量方面无差异，在其他方面观察组优于对照组曹玉军2014[22]腹泻频率、腹痛、纳少、急躁易怒痛泻要方加减马来酸曲美布汀P<005痛泻要方加味优于马来酸曲美布汀吴志强2004[23]腹痛、腹胀、腹泻、情绪障碍痛泻要方加减得舒特P<005痛泻要方加减优于得舒特王海峰2012[25]腹痛、泄泻、郁怒或紧张、胸胁胀闷、嗳气、纳差、肠鸣矢气痛泻要方加味思密达P<005痛泻要方加味优于思密达董恒2012[26]腹痛、腹泻次数、大便性状、便意窘迫、情绪紧张痛泻要方加味匹维溴铵P<005痛泻要方加味优于匹维溴铵

图2 以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的痊愈率的Meta分析

2.3.3 症状积分 共有9个研究对症状积分做了统计，因各个研究的计分项目、计分标准、计分选择的时间以及干预措施的不统一，无法对计分结果进行Meta分析，因此只做描述性的分析。见表2。

2.3.4 不良事件及复发率 9篇研究提及在治疗过程中观察组或对照组出现了不良反应，大多可耐受，没有因不良反应而退出研究的报告。共有7篇研究对所出现的不良反应做了详细描述。见表3。从所报告的不良事件发生情况可以看出，观察组的安全性明显高于对照组。5篇研究提到未发生不良反应。3篇研究对复发率的情况进行了报道(图3)，Meta分析结果显示χ2=0.33，P=0.85，I2=0%，表明研究间的异质性可以忽略，采用固定效应模型。固定效应量合并后OR=0.29，其95%可信区间为(0.14,0.61)，经检验，Z=3.27，P<0.00001，说明观察组在不良事件复发率方面低于对照组。森林图中虽3个研究的95%CI与无效竖线相交，但合并效应量落在无效线的左侧，故可认为以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS可减少不良事件的复发率。

图3 以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的复发率的Meta分析

2.3.5 生命质量及情绪的变化 陶琳等报道了痛泻要方加减对腹泻型IBS患者生命质量的影响。采用SF-36量表对治疗前、治疗后以及分别随访3个月和6个月后的指标进行了统计，结果[11]表明以痛泻要方为基本方加减的中药汤剂除了能够改善肝郁脾虚患者的临床症状外，同样改善患者的生命质量，不仅具有良好的近期疗效，中期疗效也显示出较好的后续效应。

梁杰斌等采用汉密顿抑郁量表以及汉密顿焦虑量表对IBS患者治疗前及治疗2个月时的抑郁及焦虑程度进行了评价。结果[30]显示经中药治疗后患者的抑郁及焦虑程度的评分明显低于治疗前。

表3 不良反应

图4 漏斗图

3讨论

中医学认为本病病位在肠腑，但与肝脾二脏密切相关。《医方考》云：“泻责之脾，痛责之肝，肝责之实，脾责之虚，故令痛泻。”因此本病病机为肝气郁结，脾气亏虚，导致肝脾不和，气机阻滞，健运失司，治当调肝健脾。痛泻要方出自《景岳全书》，方中炒白术健脾燥湿和中，白芍养血柔肝、缓急止痛，陈皮和中化湿、理气醒脾，防风散肝舒脾。诸药合用,泻肝补脾、调和气机，故痛泻可止。并根据临床症状随证加减。

本研究共纳入以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的临床随机对照试验26篇。Meta分析结果显示合并效应量高于对照组，提示以痛泻要方为基本方治疗优于西药治疗。20[4-7,9-10,12-13,16-19,21-28]个研究的痊愈率的Meta分析结果中虽有14[6,16-18,23,28]篇研究的95%CI横线与无效线相交，但合并效应量高于对照组，提示观察组疗效优于对照组。3个[4,21,26]研究的Meta分析结果提示以痛泻要方为基本方的治疗可降低复发率，但因纳入研究的数量较少，导致证据强度降低。7[4,7,10,14,24,27,29]个研究对不良事件进行了详细描述，可以看出观察组的不良事件的发生明显少于对照组，且未有严重不良事件的发生。1个[11]研究提示以痛泻要方为基本方的治疗可以改善患者的生命质量及抑郁焦虑的程度，但因纳入相应试验较少，尚不能为临床提供此方面的可靠依据。

本研究存在若干不足之处：1)纳入研究的方法学质量偏低，均未对随机分组方法及隐匿进行详细描述，而是以随机字样代替。均未对结局进行盲法评估，可能导致偏倚。各研究缺乏多中心、大规模的随机试验；2)研究采用总有效率、痊愈率、症状积分等结局指标，并且对以上结局指标没有统一的疗效标准，因而会造成结局指标的差异；3)仅有2个[20,24]研究提到随访，3个[4,21,26]研究描述了复发率，大多数没有记录或具体的说明，所以该治疗安全性有待进一步验证。

本研究与以往的研究相比明确了IBS肝郁脾虚型的中医诊断，可以为以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型IBS的进一步研究提供证据。但本研究缺乏高质量的研究文献，因此为进一步明确以痛泻要方为基本方治疗IBS的疗效和安全性，今后应以开展高质量、多中心、大样本的随机临床试验为研究方向。

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(2016-11-25收稿 责任编辑：徐颖)

SystematicReviewoftheEfficacyofTongxieYaofanginTreatingIrritableBowelSyndromeofLiverStagnationType

Wang Yongmei1,Shi Yajuan2,Wang Weiguo1

(1DezhouMulnicipalHospital,Dezhou253016,China; 2TianjinUniversityofChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Objective To assess the efficacy and safety of treating irritable bowel syndrome (IBS) of liver stagnation type with Tongxie Yaofang.Methods:To collect RCTs of treating IBS with Tongxie Yaofang by computer from databases include CBM,CNKI,VIP,WANFANG,EMbase,PubMed and Cochrane Library.The date is from the founding time of the database to December 2015.The RCTs were chosen independently,data was extracted and the quality was evaluated and cross checked by two researchers,using Review Manger 5.3.3 software,produced by Cochrane.Results:A total of 26 trials were included with 2694 patients.Funnel plot is asymmetric distribution,suggesting that there may be a publication bias or inclusion in the study method of low quality.Meta analysis results show that Tongxie Yaofang can improve clinical symptoms of liver stagnation and spleen deficiency in patients with IBS and had higher total effective rate than the control medicine [Total efficiency rate OR=5.16,95%CI (4.05,6.58); Cure rate OR=2.75，95%CI (2.24,3.36)].The incidence of adverse events in the 9 groups was significantly lower than that of the control group.The recurrence rate of the 4 groups was lower than that of the control group[recurrence rate OR=0.29,95% CI(0.14,0.61)].Conclusion:Tongxie Yaofang has obvious effect in the treatment of liver stagnation and spleen deficiency type of IBS.However,due to the low methodological quality of included studies and possible publication bias,the above conclusions need to be further proved with large sample,high quality and multi center randomized double blind controlled trials.

Tongxie Yaofang; Liver stagnation and spleen deficiency; Irritable bowel syndrome; Systematic review

R242

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.058

王咏梅(1971.02—)，女，本科学历，学士学位，副主任医师，德州市市立医院消化内科科室副主任，研究方向：消化内科，E-mail：15222352653@163.com

时亚娟(1990.10—)，女，研究生在读，研究方向：小儿内科，E-mail：374155983@qq.com