周 戈，李培华

原发性肝脏巨大神经内分泌癌伴肺转移一例

周 戈，李培华

肝脏肿瘤；神经内分泌癌；肿瘤转移；误诊；原发性肝癌

原发性肝癌是临床常见的肝脏巨大占位性病变，但肝脏巨大神经内分泌癌(NEC)较少见。NEC在恶性肿瘤所占比例较低，常发生于胃、肠、胰腺等部位，最易累及直肠[1]。肝脏是NEC最常见的转移部位，但原发性肝脏神经内分泌癌(PHNEC)临床罕见，其发病机制较为复杂，缺乏特异性影像学表现，术前难以做出准确诊断，易误诊误治。我院近期收治PHNEC伴肺转移1例，病初误诊为原发性肝癌，现分析报告如下。

1 病例资料

男，46岁。因右上腹闷胀2月余入院。2个月前无明显诱因出现右上腹持续性闷胀，伴尿色偏黄，无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无腹泻，无皮肤瘙痒，无胸闷、咳嗽，无呼吸困难，曾就诊外院，行肝脏CT检查示肝内占位性病变，查血乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒e抗体(HBeAb)及乙肝病毒c抗体(HBcAb)均阳性，考虑肝内占位性病变(肝癌可能性大)，为进一步诊治到我院就诊，门诊以肝内占位性病变收入我科。查体：生命体征正常，面色晦暗，全身皮肤、巩膜无黄染，无瘀斑、瘀点、出血点，未见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及；律齐，各瓣膜听诊区未闻及血管性杂音；腹平坦，未见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肝肋下4 cm可触及，质硬，边缘不平，触痛明显，脾肋下未触及。查血白细胞9.4×109/L，红细胞4.23×1012/L，血红蛋白121 g/L，血小板225×109/L；凝血酶原时间(PT)14.4 s；红细胞沉降率81 mm/h；尿酸(UA)635.2 μmol/L，球蛋白(GLB)34.3 g/L，丙氨酸转氨酶(ALT)52.2 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)153.2 U/L，碱性磷酸酶(ALP)336.2 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)219.9 U/L；HBsAg>500.00 ng/ml，HBeAb>32.00 PEIU/ml，HBcAb>60.00 PEIU/ml；乙肝病毒(HBV)1.36 PEIU/ml，丙肝病毒抗体、获得性免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体均阴性；癌胚抗原(CEA)0.81 ng/ml，甲胎蛋白(AFP)469.96 ng/ml。摄X线胸片示：双肺纹理增多，可见多发大小不等的圆形小结节，纵隔、肺门无异常，心影及膈肌无特殊，考虑转移瘤。肝脏MRI平扫+增强扫描示：肝右叶巨大占位性病变，约11 cm×11 cm×17 cm大小，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，其内见分隔影；增强扫描肿块呈不均匀、不明显强化，考虑原发性肝癌(图1)。心电图示：窦性心动过缓。胸部CT示：双肺弥漫大小不等的高密度结节影，肺门不大；纵隔无偏移，心影及大血管形态正常，纵隔内未见明显肿块及增大淋巴结；右侧胸腔见弧形液体密度影；肝右叶见一巨大肿块影，CT值约43 Hu，考虑肺多发转移瘤、肝右叶原发性肝癌。胃、肠镜及盆腔CT检查未见明显异常。遂在B超引导下行经皮肝右叶占位性病变穿刺术，术后病理报告：肿瘤细胞呈巢团状分布、浸润性生长，核大而深染，呈不规则状，胞质嗜酸或空淡，间质纤维血管增生伴炎细胞浸润(图2)；免疫组织化学染色示：CK、Syn及CD56均(+)，Vim、CK8/18均(灶+)，TTF、CK19、CK7、CK20、AFP及Hep均(-)，Ki-67 80%(+)，CD34(血管+)，考虑NEC(G3)。明确诊断为PHNEC伴肺转移(Ⅳ期)、慢性乙型肝炎，遂予EP方案化疗4个周期，具体方法为每个周期的第1～4天静脉滴注依托泊苷100 mg/d，第1～3天静脉滴注顺铂30 mg/d，3周为一个疗程，同时予奥美拉唑抑酸、甲氧氯普安及盐酸托烷司止吐、奥氮平抑制迟发性呕吐、还原型谷胱甘肽抗氧化、复合辅酶促进代谢、异甘草酸镁降酶、恩替卡韦抗病毒、胸腺喷丁提高免疫力等对症支持处理。化疗结束后，患者右上腹胀痛完全缓解，精神、食欲明显改善，体重增加，病情好转出院。出院后继续化疗2个疗程后复查胸腹部CT示：双肺转移瘤较前明显缩小；肝右叶见一不规则肿块影，符合肝NEC改变；上腹部MRI平扫+增强扫描示：肿块较前明显缩小，约6 cm ×5 cm×6 cm大小。患者症状好转，继续予EP方案化疗，同步予肝右叶肿瘤姑息放疗一个疗程，剂量为6300 cGy/30 F，配合抑酸、保肝、降酶、提高免疫、抗病毒等治疗。后多次复查胸腹部CT、MRI示：双肺多发微小结节较前变化不大，肝内肿块较前稍缩小，未见明显肝外肿瘤及转移瘤。随访27个月，患者一般状况良好，无上腹部疼痛，无恶心、呕吐，目前仍继续随访。

图1原发性肝脏巨大神经内分泌癌肝脏MRI平扫+增强扫描示：肝右叶巨大占位性病变，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，其内见分隔影；增强扫描可见肿块呈不均匀、不明显强化

图2原发性肝脏巨大神经内分泌癌病理检查示：肿瘤细胞呈巢团状分布、浸润性生长，核大而深染，呈不规则状，胞质嗜酸或空淡，间质纤维血管增生伴炎细胞浸润(HE×100)

2 讨论

神经内分泌肿瘤(NENs)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。世界卫生组织根据核分裂象和Ki67指数将NENs分为神经内分泌瘤(NET，G1、G2)与NEC(G3)，其中PHNEC属于上皮型NENs，多数学者认为其是起源于肝内毛细胆管上皮散在分布的神经内分泌细胞[2-7]。PHNEC临床罕见，占NENs的0.3%[8]，临床表现多为非特异性，若肿瘤较大时可出现上腹部不适、饱胀等症状。本例以右上腹闷胀就诊，后证实为肝脏肿瘤引起的临床症状。

PHNEC影像学表现各异，无特异性，以肝右叶肿瘤多见，形态多变，多表现为1～2个结节，少数为多个结节或融合为1个大结节。CT平扫呈低密度或等低密度影，其内部分见更低密度区；增强后呈“快进慢出”强化方式，动脉期表现为花环状或斑片状中高度强化，且强化不均匀[6]，门静脉期呈向心性强化，延迟期表现为稍高密度影，与其他部位的NEC比较，其强化程度稍差，病灶内更低密度区及强化程度稍低区是肿瘤生长过程中组织退变、囊变及坏死出血所致。PHNEC较少侵犯周围血管，门静脉不受累。MRI可见肿瘤呈分叶状，少数为不规则状，边界尚清楚，T1WI呈等低混杂信号或低信号，T2WI及弥散加权成像(DWI)呈等高信号及高混杂信号，且T2WI可见类“灯泡征”，其内部分见低信号分隔影；增强扫描与CT类似，肿块呈不均匀不明显强化，但肿块边缘及其内囊变、坏死区较CT更为显著。本例MRI平扫+增强扫描示：肝右叶巨大占位性病变，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，其内见分隔影；增强扫描可见肿块呈不均匀、不明显强化。

原发性NEC术前诊断较困难，常规检查手段如CT、MRI等影像学检查均不能确诊，且常用肿瘤标志物如AFP、CEA、癌抗原199等多为阴性，手术切除或穿刺组织病理学和免疫组织化学染色是明确诊断的主要方法。电子显微镜下见细胞质内特殊的神经内分泌颗粒，由于本院条件有限，故未作电镜检查。NEC的多种神经内分泌标记物阳性，包括嗜铬粒素A(chro-mogran in, CgA)、突触素(synaptophysln, Syn)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经细胞黏附分子(neural cell adhesio molecular, NCAM，又名CK18或CD56)、Leu 7(为神经内分泌细胞分化的主要特异性抗体)，以NSE、CgA和Syn最具诊断意义。Stridsberg等[9]研究表明，血清CgA可作为诊断NEC的敏感性指标，其敏感性为87%～100%，特异性为92%。本例免疫组织化学染色示CK、Syn及CD56均(+)，Vim、CK8/18均(灶+)，TTF、CK19、CK7、CK20、AFP及Hep均(-)。

手术切除是局限性NENs的首选治疗方式，对于不能耐受手术或因肿瘤位置特殊等不宜行手术治疗的患者可采取射频消融或介入治疗，亦可采用放疗和化疗。本例为肿瘤晚期，患者一般状况欠佳，遂予化疗+放疗的治疗方式。NENs对化疗反应性较低，且低分化病灶对化疗的敏感性优于高分化病灶，因此，对于低分化转移灶(ki67≥10%)化疗可作为一线治疗，而对于高分化病灶则用于二线治疗。转移性PHNEC预后较差，治疗困难。近年生长抑素类似物奥曲肽、蛋白酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼及西罗莫司抑制剂依维莫司在部分胰腺和胃肠NEC的治疗中取得了较好疗效，但对于PHNEC的治疗效果有待进一步研究证实。EP化疗方案是小细胞肺癌的标准治疗方法，同时该方案也常用于肺外低分化NEC[10]，治疗总有效率为53%～67%，但疗效不持久，总生存期<16个月[11]。依托泊苷属于鬼臼毒素药物，能抑制拓扑异构酶Ⅱ，引起细胞DNA断裂，从而发挥抗肿瘤作用。本例采取EP化疗后肝内肿块及肺转移灶迅速缩小，临床疗效为部分缓解，给后续局部放疗创造了有利条件。

PHNEC临床误诊率高，分析本例误诊原因如下：①临床表现、实验室检查缺乏特异性：本例因右上腹持续性闷胀就诊，查血CEA正常，AFP升高明显，且发病年龄与原发性肝癌高发人群相符，故误诊为原发性肝癌。②影像学改变缺乏特异性征象：本例影像学表现为肝右叶病变呈长T1、长T2信号，其内见短T1、等T2信号分隔影，增强扫描强化不明显、不均匀，而此表现常见于原发性肝癌，致误诊。③诊断思维局限：临床医师接诊此类患者易考虑常见病、多发病，加之实验室检查、影像学表现与肝内其他肿瘤相似，未仔细进行鉴别诊断，进而误诊。

提示临床及影像学医师应提高对PHNEC的认识，多查阅及学习相关资料及文献，培养发散诊断思维，仔细鉴别诊断，接诊肝内巨大占位性病变者，要考虑到PHNEC的可能，及时行相关医技及病理检查，以避免或减少误诊误治。

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R735.7

B

1002-3429(2017)09-0016-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.007

2017-04-21 修回时间：2017-05-25)

363000 福建 漳州，解放军175医院医学影像科(周戈)；363000 福建 漳州，龙海市第一医院医学影像科(李培华)